Nrf2 സിഗ്നലിംഗ് പാത്ത്വേ: വീക്കത്തിലെ പ്രധാന പങ്ക്

Nrf2 അൽഷിമേഴ്‌സ് രോഗം പോലുള്ള ഓക്‌സിഡേറ്റീവ് സ്‌ട്രെസിന്റെ വർദ്ധിച്ച അളവുമായി ബന്ധപ്പെട്ട ആരോഗ്യ പ്രശ്‌നങ്ങളുടെ ഫലങ്ങളിൽ നിന്ന് മനുഷ്യ ശരീരത്തെ സംരക്ഷിക്കുന്ന ആന്റിഓക്‌സിഡന്റുകളുടെയും വിഷാംശം ഇല്ലാതാക്കുന്ന എൻസൈമുകളുടെയും ജീനുകളുടെയും ഒരു കൂട്ടം സജീവമാക്കുന്നതിനെ പിന്തുണയ്ക്കുന്നു. ന്യൂറോ ഡിജെനറേറ്റീവ് രോഗങ്ങളുടെ ലക്ഷണങ്ങളെ നിയന്ത്രിക്കാൻ സഹായിക്കുന്ന Nrf2 പാത്ത്‌വേ സജീവമാക്കുന്നതിന് വൈവിധ്യമാർന്ന പ്രകൃതിദത്ത പദാർത്ഥങ്ങൾ പ്രദർശിപ്പിച്ചിരിക്കുന്നു. വിട്ടുമാറാത്ത വീക്കം മൂലമുണ്ടാകുന്ന Nrf2 ന്റെ പ്രധാന പങ്ക് ചർച്ച ചെയ്യുക എന്നതാണ് ചുവടെയുള്ള ലേഖനത്തിന്റെ ഉദ്ദേശ്യം.

വേര്പെട്ടുനില്ക്കുന്ന

പല വിട്ടുമാറാത്ത രോഗങ്ങളുടെയും സങ്കീർണതകളുടെയും ഏറ്റവും സാധാരണമായ സവിശേഷതയാണ് വീക്കം. കോശജ്വലന കോശങ്ങളുടെ റിക്രൂട്ട്‌മെന്റ് സംഘടിപ്പിക്കുന്നതിലൂടെയും ആന്റിഓക്‌സിഡന്റ് പ്രതികരണ ഘടകത്തിലൂടെ (ARE) ജീൻ എക്‌സ്‌പ്രഷൻ നിയന്ത്രിക്കുന്നതിലൂടെയും Nrf2 വിരുദ്ധ ബാഹ്യാവിഷ്‌ക്കാര പ്രക്രിയയ്ക്ക് സംഭാവന നൽകുന്നുവെന്ന് നിരവധി പഠനങ്ങൾ തെളിയിച്ചിട്ടുണ്ട്. Keap1 (Kelch-like ECH-അസോസിയേറ്റഡ് പ്രോട്ടീൻ)/Nrf2 (NF-E2 p45-ബന്ധപ്പെട്ട ഘടകം 2)/ARE സിഗ്നലിംഗ് പാത്ത്‌വേ പ്രധാനമായും ആന്റി-ഇൻഫ്ലമേറ്ററി ജീൻ എക്സ്പ്രഷനെ നിയന്ത്രിക്കുകയും വീക്കത്തിന്റെ പുരോഗതിയെ തടയുകയും ചെയ്യുന്നു. അതിനാൽ, പുതിയ Nrf2-ആശ്രിത ആന്റി-ഇൻഫ്ലമേറ്ററി ഫൈറ്റോകെമിക്കലുകളുടെ തിരിച്ചറിയൽ മരുന്ന് കണ്ടുപിടിത്തത്തിൽ ഒരു പ്രധാന പോയിന്റായി മാറിയിരിക്കുന്നു. ഈ അവലോകനത്തിൽ, Keap1/Nrf2/ARE സിഗ്നൽ പാത്ത്‌വേയിലെ അംഗങ്ങളെക്കുറിച്ചും അതിന്റെ താഴത്തെ ജീനുകളെക്കുറിച്ചും, കോശജ്വലന രോഗങ്ങളുടെ മൃഗ മാതൃകകളിൽ ഈ പാതയുടെ സ്വാധീനം, NF-?B പാതയുമായുള്ള ക്രോസ്‌സ്റ്റോക്ക് എന്നിവയെക്കുറിച്ചും ഞങ്ങൾ ചർച്ച ചെയ്യുന്നു. കൂടാതെ Nrf3 മുഖേനയുള്ള NLRP2 ഇൻഫ്‌ളേമസമിന്റെ നിയന്ത്രണത്തെക്കുറിച്ചും ഞങ്ങൾ ചർച്ച ചെയ്യുന്നു. ഇതുകൂടാതെ, Nrf2/ARE സിഗ്നലിംഗ് പാതയിൽ മധ്യസ്ഥത വഹിക്കുന്ന ആൻറി-ഇൻഫ്ലമേറ്ററി ഫൈറ്റോകെമിക്കലുകളുടെയും മറ്റുള്ളവയുടെയും വികസനത്തിന്റെ നിലവിലെ സാഹചര്യം ഞങ്ങൾ സംഗ്രഹിക്കുന്നു.

അടയാളവാക്കുകൾ: Nrf2, Keap1, ARE, വീക്കം, ഓക്സിഡേറ്റീവ് സ്ട്രെസ്, ഫൈറ്റോകെമിക്കൽ

അബ്രീവിയേഷൻസ്

Sciencedirect.com/science/article/pii/S0925443916302861#t0005

അവതാരിക

രോഗാണുക്കൾ, കേടുപാടുകൾ, അല്ലെങ്കിൽ പ്രകോപനങ്ങൾ എന്നിവ പോലുള്ള ഹാനികരമായ ഉത്തേജകങ്ങളാൽ ടിഷ്യൂകൾ ബാധിക്കപ്പെടുകയോ മുറിവേൽക്കുകയോ ചെയ്യുമ്പോൾ സംഭവിക്കുന്ന ഒരു സങ്കീർണ്ണ പ്രക്രിയയാണ് വീക്കം. രോഗപ്രതിരോധ കോശങ്ങൾ, രക്തക്കുഴലുകൾ, തന്മാത്രാ മധ്യസ്ഥർ എന്നിവ ഈ സംരക്ഷണ പ്രതികരണത്തിൽ ഉൾപ്പെടുന്നു [1]. പ്രധാനമായും ശാരീരികവും രാസപരവും ജൈവശാസ്ത്രപരവും മാനസികവുമായ ഘടകങ്ങളാൽ പ്രേരിതമായ വിവിധ രോഗാവസ്ഥകളുമായി ബന്ധപ്പെട്ട ഒരു പാത്തോളജിക്കൽ പ്രതിഭാസം കൂടിയാണ് വീക്കം. സെല്ലുലാർ നാശത്തിന്റെ കാരണങ്ങൾ പരിമിതപ്പെടുത്തുകയും ഇല്ലാതാക്കുകയും ചെയ്യുക, നെക്രോറ്റിക് കോശങ്ങളെയും ടിഷ്യുകളെയും വ്യക്തമാക്കുക കൂടാതെ/അല്ലെങ്കിൽ ആഗിരണം ചെയ്യുക, ടിഷ്യു നന്നാക്കൽ ആരംഭിക്കുക എന്നിവയാണ് വീക്കത്തിന്റെ ലക്ഷ്യം. വീക്കത്തിന്റെ രണ്ട് വ്യത്യസ്ത രൂപങ്ങൾ വേർതിരിച്ചിരിക്കുന്നു: നിശിതവും വിട്ടുമാറാത്തതും. നിശിത വീക്കം സ്വയം പരിമിതപ്പെടുത്തുന്നതും ആതിഥേയർക്ക് പ്രയോജനകരവുമാണ്, എന്നാൽ നീണ്ടുനിൽക്കുന്ന വിട്ടുമാറാത്ത വീക്കം പല വിട്ടുമാറാത്ത രോഗങ്ങളുടെയും സങ്കീർണതകളുടെയും ഒരു പൊതു സവിശേഷതയാണ്. മോണോസൈറ്റുകൾ, മാക്രോഫേജുകൾ, ലിംഫോസൈറ്റുകൾ, പ്ലാസ്മ കോശങ്ങൾ തുടങ്ങിയ നിരവധി മോണോ ന്യൂക്ലിയർ ഇമ്മ്യൂൺ സെല്ലുകളുടെ നേരിട്ടുള്ള നുഴഞ്ഞുകയറ്റവും അതുപോലെ തന്നെ കോശജ്വലന സൈറ്റോകൈനുകളുടെ ഉത്പാദനവും വിട്ടുമാറാത്ത വീക്കം ഉണ്ടാക്കുന്നു. വിട്ടുമാറാത്ത വീക്കം കാർസിനോജെനിസിസിൽ നിർണായക പങ്ക് വഹിക്കുന്നുവെന്ന് തിരിച്ചറിഞ്ഞിട്ടുണ്ട് [2]. പൊതുവേ, സാധാരണ കോശജ്വലന പ്രക്രിയയിൽ പ്രോ- ആൻഡ് ആൻറി-ഇൻഫ്ലമേറ്ററി സിഗ്നലിംഗ് പാതകൾ ഇടപഴകുന്നു.

പാത്തോളജിക്കൽ കോശജ്വലന പ്രക്രിയയിൽ, മാസ്റ്റ് സെല്ലുകൾ, മോണോസൈറ്റുകൾ, മാക്രോഫേജുകൾ, ലിംഫോസൈറ്റുകൾ, മറ്റ് രോഗപ്രതിരോധ കോശങ്ങൾ എന്നിവ ആദ്യം സജീവമാകുന്നു. പിന്നീട് കോശങ്ങൾ മുറിവേറ്റ സ്ഥലത്തേക്ക് റിക്രൂട്ട് ചെയ്യപ്പെടുന്നു, അതിന്റെ ഫലമായി ഡിഎൻഎ ഉൾപ്പെടെയുള്ള മാക്രോമോളികുലുകളെ നശിപ്പിക്കുന്ന റിയാക്ടീവ് ഓക്സിജൻ സ്പീഷീസ് (ROS) ഉണ്ടാകുന്നു. അതേ സമയം, ഈ കോശജ്വലന കോശങ്ങൾ സൈറ്റോകൈനുകൾ, കീമോകൈനുകൾ, പ്രോസ്റ്റാഗ്ലാൻഡിൻ എന്നിവ പോലുള്ള വലിയ അളവിൽ കോശജ്വലന മധ്യസ്ഥരെ ഉത്പാദിപ്പിക്കുന്നു. ഈ മധ്യസ്ഥർ വീക്കം പ്രാദേശികവൽക്കരിച്ച സ്ഥലങ്ങളിലേക്ക് മാക്രോഫേജുകളെ കൂടുതൽ റിക്രൂട്ട് ചെയ്യുകയും, ഒന്നിലധികം സിഗ്നൽ ട്രാൻസ്‌ഡക്ഷൻ കാസ്‌കേഡുകളും കോശജ്വലനവുമായി ബന്ധപ്പെട്ട ട്രാൻസ്‌ക്രിപ്ഷൻ ഘടകങ്ങളും നേരിട്ട് സജീവമാക്കുകയും ചെയ്യുന്നു. NF-?B (ന്യൂക്ലിയർ ഫാക്ടർ കപ്പ ബി), MAPK (മൈറ്റോജൻ-ആക്ടിവേറ്റഡ് പ്രോട്ടീൻ കൈനസ്), JAK (ജനസ് കൈനസ്) -STAT (സിഗ്നൽ ട്രാൻസ്‌ഡ്യൂസറുകളും ആക്റ്റിവേറ്ററുകളും) സിഗ്നലിംഗ് പാത്ത്‌വേകൾ വീക്കത്തിന്റെ ക്ലാസിക്കൽ പാത വികസിപ്പിക്കുന്നതിൽ ഉൾപ്പെടുന്നു. [3], [4], [5]. NADPH, NAD(P)H quinone oxidoreductase 2, glutathione peroxidase, ferritin, heme Oxidocase-2 എന്നിവയുൾപ്പെടെയുള്ള രണ്ടാം ഘട്ട വിഷാംശം ഇല്ലാതാക്കുന്ന എൻസൈമുകളുടെ പ്രകടനത്തെ ട്രാൻസ്ക്രിപ്ഷൻ ഘടകം Nrf45 (NF-E2 p1- ബന്ധപ്പെട്ട ഘടകം 1) നിയന്ത്രിക്കുന്നുവെന്ന് മുൻ പഠനങ്ങൾ വെളിപ്പെടുത്തിയിട്ടുണ്ട്. -1), കൂടാതെ കോശങ്ങളെ അവയുടെ ആൻറി-ഇൻഫ്ലമേറ്ററി ഇഫക്റ്റുകൾ വഴി വിവിധ പരിക്കുകളിൽ നിന്ന് സംരക്ഷിക്കുന്ന ആന്റിഓക്‌സിഡന്റ് ജീനുകൾ, അങ്ങനെ രോഗത്തിന്റെ ഗതിയെ സ്വാധീനിക്കുന്നു [6], [7], [8].

ഈ ശ്രദ്ധേയമായ കണ്ടെത്തലുകൾ കണക്കിലെടുത്ത്, സിഗ്നലിംഗ് പാതകളിലൂടെ കോശജ്വലന രോഗങ്ങൾക്കുള്ള ടാർഗെറ്റുചെയ്‌ത ചികിത്സാ മരുന്നുകൾ വികസിപ്പിക്കുന്നത് സമീപ വർഷങ്ങളിൽ വളരെയധികം താൽപ്പര്യം ആകർഷിച്ചു. ഈ അവലോകനത്തിൽ, ഞങ്ങൾ Keap1 (Kelch-പോലുള്ള ECH അനുബന്ധ പ്രോട്ടീൻ)/Nrf2 (NF-E2 p45- ബന്ധപ്പെട്ട ഘടകം 2)/ARE (ആൻറി ഓക്‌സിഡന്റ് പ്രതികരണ ഘടകം) വീക്കം സംബന്ധിച്ച സിഗ്നലിംഗ് പാതയെക്കുറിച്ചുള്ള ഗവേഷണം സംഗ്രഹിക്കുന്നു.

Nrf2 ന്റെ ഘടനയും നിയന്ത്രണവും

Keap1-ആശ്രിത Nrf2 നിയന്ത്രണം

Nrf2 ക്യാപ് എൻ കോളർ (CNC) ഉപകുടുംബത്തിൽ പെടുന്നു, കൂടാതെ ഏഴ് ഫങ്ഷണൽ ഡൊമെയ്‌നുകൾ ഉൾപ്പെടുന്നു, Neh (Nrf2-ECH ഹോമോളജി) 1 മുതൽ Neh7 [9], [10]. Neh1 എന്നത് ഒരു CNC-bZIP ഡൊമെയ്‌നാണ്, ഇത് Nrf2-നെ ചെറിയ മസ്‌കുലോഅപ്പോണ്യൂറോട്ടിക് ഫൈബ്രോസാർകോമ (മാഫ്) പ്രോട്ടീൻ, DNA, മറ്റ് ട്രാൻസ്‌ക്രിപ്ഷൻ പങ്കാളികൾ എന്നിവ ഉപയോഗിച്ച് ഹെറ്ററോഡൈമറൈസ് ചെയ്യാനും അതുപോലെ ubiquitin-conjugating enzyme UbcM2 [11], [12] ഉപയോഗിച്ച് ഒരു ന്യൂക്ലിയർ കോംപ്ലക്സ് രൂപീകരിക്കാനും അനുവദിക്കുന്നു. Neh2-ൽ DLG, ETGE എന്നറിയപ്പെടുന്ന രണ്ട് പ്രധാന മോട്ടിഫുകൾ അടങ്ങിയിരിക്കുന്നു, അവ Nrf2 ഉം അതിന്റെ നെഗറ്റീവ് റെഗുലേറ്ററും Keap1 [13], [14] തമ്മിലുള്ള ഇടപെടലിന് അത്യന്താപേക്ഷിതമാണ്.

Keap1, Cullin-based E3 ubiquitin ligase-നുള്ള ഒരു സബ്‌സ്‌ട്രേറ്റ് അഡാപ്റ്ററാണ്, ഇത് Nrf2-ന്റെ ട്രാൻസ്‌ക്രിപ്‌ഷണൽ പ്രവർത്തനത്തെ സാധാരണ അവസ്ഥയിൽ സർവവ്യാപിയിലൂടെയും പ്രോട്ടിസോമൽ ഡിഗ്രേഡേഷനിലൂടെയും തടയുന്നു [15], [16], [17]. Keap1 ഹോമോഡൈമറിന്റെ KELCH ഡൊമെയ്‌നുകൾ സൈറ്റോസോളിലെ Nrf2-Neh2 ഡൊമെയ്‌നിന്റെ DLG, ETGE മോട്ടിഫുകളുമായി ബന്ധിപ്പിക്കുന്നു, അവിടെ ETGE ഉയർന്ന അടുപ്പമുള്ള ഒരു ഹിംഗായി പ്രവർത്തിക്കുകയും DLG ഒരു ലാച്ചായി പ്രവർത്തിക്കുകയും ചെയ്യുന്നു [18]. ഓക്‌സിഡേറ്റീവ് സമ്മർദ്ദത്തിലോ Nrf2 ആക്‌റ്റിവേറ്ററുകളുമായുള്ള സമ്പർക്കത്തിലോ, Keap2 സിസ്റ്റൈൻ അവശിഷ്ടങ്ങളുടെ തയോൾ പരിഷ്‌ക്കരണം കാരണം Nrf1 Keap1 ബൈൻഡിംഗിൽ നിന്ന് വിഘടിക്കുന്നു, ഇത് ആത്യന്തികമായി Nrf2 സർവ്വവ്യാപിത്വത്തെയും പ്രോട്ടിസോമൽ ഡീഗ്രേഡേഷനെയും തടയുന്നു [19]. തുടർന്ന് Nrf2 ന്യൂക്ലിയസിലേക്ക് മാറുകയും ചെറിയ മാഫ് പ്രോട്ടീനുകൾ ഉപയോഗിച്ച് ഹെറ്ററോഡൈമറൈസ് ചെയ്യുകയും ജീനുകളുടെ ഒരു ARE ബാറ്ററി പരിവർത്തനം ചെയ്യുകയും ചെയ്യുന്നു (ചിത്രം 1A). CHD3 (ക്രോമോ-എടിപേസ്/ഹെലിക്കേസ് ഡിഎൻഎ ബൈൻഡിംഗ് പ്രോട്ടീൻ) [6] എന്നറിയപ്പെടുന്ന ട്രാൻസ്‌ക്രിപ്ഷൻ കോ-ആക്‌റ്റിവേറ്ററുമായി ഇടപഴകുന്നതിലൂടെ Neh20-ന്റെ കാർബോക്‌സി-ടെർമിനൽ ഒരു ട്രാൻസ് ആക്റ്റിവേഷൻ ഡൊമെയ്‌നായി പ്രവർത്തിക്കുന്നു. Neh4, Neh5 എന്നിവ ട്രാൻസാക്ടിവേഷൻ ഡൊമെയ്‌നുകളായി പ്രവർത്തിക്കുന്നു, എന്നാൽ CBP (cAMP-റെസ്‌പോൺസ്-എലമെന്റ്-ബൈൻഡിംഗ് പ്രോട്ടീൻ-ബൈൻഡിംഗ് പ്രോട്ടീൻ) എന്നറിയപ്പെടുന്ന മറ്റൊരു ട്രാൻസ്‌ക്രിപ്‌ഷണൽ കോ-ആക്‌റ്റിവേറ്ററുമായി ബന്ധിപ്പിക്കുന്നു [21]. കൂടാതെ, Neh4, Neh5 എന്നിവ ന്യൂക്ലിയർ കോഫാക്‌ടറായ RAC3/AIB1/SRC-3 യുമായി സംവദിക്കുന്നു, ഇത് മെച്ചപ്പെടുത്തിയ Nrf2-ടാർഗെറ്റഡ് ARE ജീൻ എക്‌സ്‌പ്രഷനിലേക്ക് നയിക്കുന്നു [22]. Nrf5 [2] നിയന്ത്രണത്തിനും സെല്ലുലാർ പ്രാദേശികവൽക്കരണത്തിനും നിർണായകമായ ഒരു റെഡോക്സ്-സെൻസിറ്റീവ് ന്യൂക്ലിയർ-കയറ്റുമതി സിഗ്നൽ Neh23-നുണ്ട്.

Keap1-സ്വതന്ത്ര Nrf2 നിയന്ത്രണം

ഉയർന്നുവരുന്ന തെളിവുകൾ Keap2-ൽ നിന്ന് സ്വതന്ത്രമായ Nrf1 നിയന്ത്രണത്തിന്റെ ഒരു പുതിയ സംവിധാനം വെളിപ്പെടുത്തി. Nrf6-ന്റെ സെറിൻ-സമ്പന്നമായ Neh2 ഡൊമെയ്‌ൻ ഈ നിയന്ത്രണത്തിൽ നിർണായക പങ്ക് വഹിക്കുന്നു, അതിന്റെ രണ്ട് രൂപങ്ങൾ (DSGIS, DSAPGS) ?-ട്രാൻസ്‌ഡ്യൂസിൻ ആവർത്തന-അടങ്ങിയ പ്രോട്ടീനുമായി (?-TrCP) [24] ബന്ധിപ്പിക്കുന്നു. ?-TrCP എന്നത് Skp1′Cul1′Rbx1/Roc1 ubiquitin ligase കോംപ്ലക്സിനുള്ള ഒരു സബ്‌സ്‌ട്രേറ്റ് റിസപ്റ്ററാണ്, അത് Nrf2-നെ സർവവ്യാപനത്തിനും പ്രോട്ടസോമൽ ഡിഗ്രേഡേഷനും ലക്ഷ്യമിടുന്നു. കീപ്3-സ്വതന്ത്ര Nrf1 സ്ഥിരതയിലും നിയന്ത്രണത്തിലും ഉൾപ്പെട്ടിരിക്കുന്ന ഒരു നിർണായക പ്രോട്ടീനാണ് Glycogen synthase kinase-2; Nrf2 നെ ?-TrCP വഴിയും തുടർന്നുള്ള പ്രോട്ടീൻ ഡീഗ്രേഡേഷനും [6] (ചിത്രം 2B) തിരിച്ചറിയുന്നതിന് സഹായിക്കുന്നതിന് Neh25 ഡൊമെയ്‌നിലെ Nrf1-നെ ഇത് ഫോസ്‌ഫോറിലേറ്റ് ചെയ്യുന്നു.

മറ്റ് Nrf2 റെഗുലേറ്റർമാർ

മറ്റൊരു തെളിവ് p62-ആശ്രിത Nrf2 ആക്റ്റിവേഷന്റെ കാനോനിക്കൽ അല്ലാത്ത പാത വെളിപ്പെടുത്തി, അതിൽ p62 കീപ്1 ഓട്ടോഫാജിക് ഡീഗ്രേഡേഷനിലേക്ക് സീക്വെസ്റ്ററുകൾ ആത്യന്തികമായി Nrf2-ന്റെ സ്ഥിരതയിലേക്കും Nrf2-ആശ്രിത ജീനുകളുടെ പരിവർത്തനത്തിലേക്കും നയിക്കുന്നു [26], [27], [ 28], [29] (ചിത്രം 1 സി).

Nrf2 പ്രവർത്തനത്തെ നിയന്ത്രിക്കുന്നതിൽ നിരവധി miRNA-കൾ ഒരു പ്രധാന പങ്ക് വഹിക്കുന്നുവെന്ന് തെളിവുകൾ ശേഖരിക്കുന്നു [30]. സാംഗോക്കോയ തുടങ്ങിയവർ. [31] ലിംഫോബ്ലാസ്റ്റ് K144 സെൽ ലൈൻ, പ്രൈമറി ഹ്യൂമൻ എറിത്രോയിഡ് പ്രോജെനിറ്റർ സെല്ലുകൾ, സിക്കിൾ-സെൽ ഡിസീസ് റെറ്റിക്യുലോസൈറ്റുകൾ എന്നിവയിലെ Nrf2 പ്രവർത്തനത്തെ miR-562 നേരിട്ട് കുറയ്ക്കുന്നുവെന്ന് തെളിയിച്ചു. ഹ്യൂമൻ ബ്രെസ്റ്റ് എപ്പിത്തീലിയൽ സെല്ലുകളിലെ രസകരമായ മറ്റൊരു പഠനം, Keap28-ഇൻഡിപെൻഡന്റ് മെക്കാനിസത്തിലൂടെ miR-2 Nrf1-നെ തടയുന്നുവെന്ന് തെളിയിച്ചു [32]. അതുപോലെ, miR-153, miR-27a, miR-142-5p, miR144 എന്നിവ പോലെയുള്ള miRNA-കൾ ന്യൂറോണൽ SH-SY2Y സെൽ ലൈനിലെ Nrf5 എക്സ്പ്രഷൻ കുറയ്ക്കുന്നു [33]. സിംഗ് തുടങ്ങിയവർ. [34] miR-93 ന്റെ എക്ടോപിക് എക്സ്പ്രഷൻ, 2?-എസ്ട്രാഡിയോൾ (E17)-ഇൻഡ്യൂസ്ഡ് എലി മോഡലായ സസ്തനാർബുദത്തിൽ Nrf2-നിയന്ത്രിത ജീനുകളുടെ പ്രകടനത്തെ കുറയ്ക്കുന്നു എന്ന് തെളിയിച്ചു.

ഞങ്ങളുടെ ലാബിൽ നിന്നുള്ള സമീപകാല കണ്ടെത്തൽ, റെറ്റിനോയിക് എക്സ് റിസപ്റ്റർ ആൽഫ (RXR?) എന്നറിയപ്പെടുന്ന Nrf2 ന്റെ എൻഡോജെനസ് ഇൻഹിബിറ്ററിനെ തിരിച്ചറിഞ്ഞു. RXR? ഒരു ന്യൂക്ലിയർ റിസപ്റ്ററാണ്, അതിന്റെ DNA-ബൈൻഡിംഗ് ഡൊമെയ്‌ൻ (DBD) വഴി Nrf7 (അമിനോ-ആസിഡ് അവശിഷ്ടങ്ങൾ 2–209) ന്റെ Neh316 ഡൊമെയ്‌നുമായി സംവദിക്കുകയും ന്യൂക്ലിയസിലെ Nrf2 പ്രവർത്തനത്തെ പ്രത്യേകമായി തടയുകയും ചെയ്യുന്നു. കൂടാതെ, മറ്റ് ന്യൂക്ലിയർ റിസപ്റ്ററുകളായ പെറോക്‌സിസോം പ്രോലിഫെറേറ്റർ-ആക്ടിവേറ്റഡ് റിസപ്റ്റർ-?, ഇആർ?, ഈസ്ട്രജനുമായി ബന്ധപ്പെട്ട റിസപ്റ്റർ-?, ഗ്ലൂക്കോകോർട്ടിക്കോയിഡ് റിസപ്റ്ററുകൾ എന്നിവയും എൻആർഎഫ് 2 പ്രവർത്തനത്തിന്റെ എൻഡോജെനസ് ഇൻഹിബിറ്ററുകളായി റിപ്പോർട്ട് ചെയ്യപ്പെട്ടിട്ടുണ്ട് [9], [10].

Nrf2/HO-1 ആക്സിസിന്റെ ആൻറി-ഇൻഫ്ലമേറ്ററി റോൾ

കാർബൺ മോണോക്സൈഡ് (CO), സ്വതന്ത്ര ഇരുമ്പ്, ബിലിവർഡിൻ ബിലിറൂബിൻ എന്നിങ്ങനെയുള്ള ഹീമിന്റെ അപചയത്തെ ഉത്തേജിപ്പിക്കുന്ന ഇൻഡ്യൂസിബിൾ ഐസോഫോമും നിരക്ക്-പരിമിതപ്പെടുത്തുന്ന എൻസൈമുമാണ് HO-1. പ്രോ-ഇൻഫ്ലമേറ്ററി ഫ്രീ ഹീമിന്റെ എൻസൈമാറ്റിക് ഡീഗ്രേഡേഷനും അതുപോലെ തന്നെ CO, ബിലിറൂബിൻ തുടങ്ങിയ ആൻറി-ഇൻഫ്ലമേറ്ററി സംയുക്തങ്ങളുടെ ഉത്പാദനവും HO-1 ന്റെ സംരക്ഷണ ഫലങ്ങൾ നിലനിർത്തുന്നതിൽ പ്രധാന പങ്ക് വഹിക്കുന്നു (ചിത്രം 2).

എംആർഎൻഎയും പ്രോട്ടീൻ എക്സ്പ്രഷനും വർദ്ധിപ്പിച്ച് എൻആർഎഫ്2 എച്ച്ഒ-1 ജീനിനെ പ്രേരിപ്പിക്കുന്നു, ഇത് ക്ലാസിക് എൻആർഎഫ്2 നിയന്ത്രിത ജീനുകളിൽ ഒന്നാണ്, ഇത് വിട്രോയിലും വിവോ പഠനങ്ങളിലും വ്യാപകമായി ഉപയോഗിക്കുന്നു. HO-1 നും അതിന്റെ മെറ്റബോളിറ്റികൾക്കും Nrf2 മധ്യസ്ഥതയിൽ കാര്യമായ വിരുദ്ധ ബാഹ്യാവിഷ്ക്കാര ഫലങ്ങൾ ഉണ്ടെന്ന് നിരവധി പഠനങ്ങൾ തെളിയിച്ചിട്ടുണ്ട്. സജീവമാക്കിയ Nrf1 വഴി മധ്യസ്ഥത വഹിക്കുന്ന HO-2 പദപ്രയോഗത്തിന്റെ ഉയർച്ച, NF?B സിഗ്നലിംഗ് തടസ്സപ്പെടുത്തുന്നതിലേക്ക് നയിക്കുന്നു, ഇത് കുടൽ മ്യൂക്കോസൽ പരിക്ക് കുറയുന്നതിനും പുരുഷ സ്പ്രാഗ്-ഡാവ്‌ലി എലി കരൾ മാറ്റിവയ്ക്കൽ മാതൃകയിൽ ഇറുകിയ-ജംഗ്ഷൻ അപര്യാപ്തതയ്ക്കും കാരണമാകുന്നു [35]. Nrf2-ആശ്രിത HO-1 എക്‌സ്‌പ്രഷൻ നിയന്ത്രിക്കുന്നത് H2O12 സൈറ്റോടോക്സിസിറ്റിയിൽ നിന്ന് മൗസ് ഡിറൈവ്ഡ് C2C2 മയോബ്ലാസ്റ്റുകളെ സംരക്ഷിക്കും [36]. Nrf2-ആശ്രിതരായ HO-1 ലിപ്പോപൊളിസാക്കറൈഡ് (LPS) - RAW264.7- അല്ലെങ്കിൽ മൗസ് പെരിറ്റോണിയൽ മാക്രോഫേജ്-ഡെറൈവ്ഡ് ഫോം സെൽ മാക്രോഫേജുകളിലെ മധ്യസ്ഥതയുള്ള കോശജ്വലന പ്രതികരണങ്ങളിൽ സ്വാധീനം ചെലുത്തുന്നു. Nrf2 പ്രവർത്തനം ഡിസെൻസിറ്റൈസ്ഡ് ഫോം സെൽ മാക്രോഫേജുകൾ ഫിനോടൈപ്പ് ചെയ്യുകയും മാക്രോഫേജുകളുടെ അമിതമായ വീക്കം തടയുകയും ചെയ്യുന്നു, അവ രക്തപ്രവാഹത്തിന് പുരോഗതിയിൽ പ്രധാന പങ്ക് വഹിക്കുന്നു [37]. Nrf2/HO-1 അക്ഷം LPS-ഇൻഡ്യൂസ്ഡ് മൗസ് BV2 മൈക്രോഗ്ലിയൽ സെല്ലുകളെയും മൗസ് ഹിപ്പോകാമ്പൽ HT22 സെല്ലുകളെയും ബാധിക്കുന്നു, ഇത് ന്യൂറോ ഇൻഫ്ലമേഷനിൽ സ്വാധീനം ചെലുത്തുന്നു. മൗസ് ബിവി1 മൈക്രോഗ്ലിയൽ സെല്ലുകളിൽ എൻആർഎഫ്2 പാത്ത്‌വേ വഴിയുള്ള എച്ച്ഒ-2 എക്‌സ്‌പ്രഷൻ നിയന്ത്രിക്കുന്നത് മൗസ് ഹിപ്പോകാമ്പൽ എച്ച്ടി22 സെല്ലുകളുടെ കോശ മരണത്തെ പ്രതിരോധിക്കുന്നു [38]. കൂടാതെ, കാർബൺ മോണോക്സൈഡിന്റെ (CO) റിലീസറുമായി Nrf2 ഇൻഡ്യൂസറിനെ സംയോജിപ്പിക്കുന്ന കോബാൾട്ട് അടിസ്ഥാനമാക്കിയുള്ള ഹൈബ്രിഡ് തന്മാത്രകൾ (HYCOs) Nrf2/HO-1 എക്സ്പ്രഷൻ വർദ്ധിപ്പിക്കുകയും CO സ്വതന്ത്രമാക്കുകയും വിട്രോയിൽ വിരുദ്ധ ബാഹ്യാവിഷ്ക്കാര പ്രവർത്തനം നടത്തുകയും ചെയ്യുന്നു. HYCO-കൾ ടിഷ്യു HO-1-നെ നിയന്ത്രിക്കുകയും വിവോയിലെ അഡ്മിനിസ്ട്രേഷന് ശേഷം രക്തത്തിൽ CO വിതരണം ചെയ്യുകയും ചെയ്യുന്നു, ഇത് കോശജ്വലന അവസ്ഥകൾക്കെതിരായ അവയുടെ സാധ്യതയുള്ള ഉപയോഗത്തെ പിന്തുണയ്ക്കുന്നു [39]. Nrf2/HO-1 ക്രമീകരണം ടോറിൻ ക്ലോറാമൈനുകൾ [40] ഉപയോഗിച്ച് ചികിത്സിക്കുന്ന മ്യൂറിൻ മാക്രോഫേജുകളുടെ എഫെറോസൈറ്റിക് പ്രവർത്തനം വർദ്ധിപ്പിക്കുന്നതിലൂടെ വീക്കം കുറയ്ക്കുന്നു. മൊത്തത്തിൽ, മുകളിൽ വിവരിച്ച പരീക്ഷണ മാതൃകകൾ, വിരുദ്ധ ബാഹ്യാവിഷ്ക്കാര പ്രവർത്തനത്തിൽ Nrf2/HO-1 അച്ചുതണ്ട് ഒരു പ്രധാന പങ്ക് വഹിക്കുന്നുണ്ടെന്ന് വെളിപ്പെടുത്തി, ഇത് വീക്കം-അനുബന്ധ രോഗങ്ങളിൽ Nrf2 ഒരു ചികിത്സാ ലക്ഷ്യമാണെന്ന് നിർദ്ദേശിക്കുന്നു.

കൂടാതെ, HO-1 ന്റെ ഉപോൽപ്പന്നങ്ങളായ CO, ബിലിറൂബിൻ, ഓക്സിഡേറ്റീവ് സ്ട്രെസ്, കോശങ്ങളുടെ കേടുപാടുകൾ എന്നിവയിൽ ശക്തമായ ഒരു ആന്റിഓക്‌സിഡന്റായി പ്രവർത്തിക്കുന്നു [41], [42]; ഇത് സ്വയം രോഗപ്രതിരോധ എൻസെഫലോമൈലിറ്റിസ്, ഹെപ്പറ്റൈറ്റിസ് [43], [44] അടിച്ചമർത്തുന്നു; കൂടാതെ ഇത് iNOS, NO [45], [46], [47] എന്നിവയുടെ ഉത്പാദനം തടയുന്നതിലൂടെ എൻഡോടോക്സിക് ഷോക്കിൽ നിന്ന് എലികളെയും എലികളെയും സംരക്ഷിക്കുന്നു. കൂടാതെ, ബിലിറൂബിൻ എൻഡോതെലിയൽ ആക്റ്റിവേഷനും അപര്യാപ്തതയും കുറയ്ക്കുന്നു [48]. രസകരമെന്നു പറയട്ടെ, ബിലിറൂബിൻ അഡീഷൻ മോളിക്യൂൾ-1 വഴി എൻഡോതെലിയൽ ല്യൂക്കോസൈറ്റുകളുടെ ട്രാൻസ്മിഗ്രേഷൻ കുറയ്ക്കുന്നു [49]. HO-1 ഒരു ശക്തമായ ആൻറി-ഇൻഫ്ലമേറ്ററി ഏജന്റായി മാത്രമല്ല, അതിന്റെ മെറ്റബോളിറ്റുകളേയും സൂചിപ്പിക്കുന്നു.

Nrf2 നിരോധിക്കുന്ന കോശജ്വലന മധ്യസ്ഥരും എൻസൈമുകളും

സൈറ്റോകൈനുകളും കെമോകൈനുകളും

സൈറ്റോകൈനുകൾ കുറഞ്ഞ തന്മാത്രാ-ഭാരമുള്ള പ്രോട്ടീനുകളും വിവിധ കോശങ്ങളാൽ സ്രവിക്കുന്ന പോളിപെപ്റ്റൈഡുകളുമാണ്; അവ കോശവളർച്ച, വ്യത്യാസം, രോഗപ്രതിരോധ പ്രവർത്തനം എന്നിവ നിയന്ത്രിക്കുകയും വീക്കം, മുറിവ് ഉണക്കൽ എന്നിവയിൽ ഏർപ്പെടുകയും ചെയ്യുന്നു. സൈറ്റോകൈനുകളിൽ ഇന്റർല്യൂക്കിനുകൾ (ILs), ഇന്റർഫെറോണുകൾ, ട്യൂമർ നെക്രോസിസ് ഘടകം (TNF), കോളനി-ഉത്തേജക ഘടകം, കീമോകിനുകൾ, വളർച്ചാ ഘടകങ്ങൾ എന്നിവ ഉൾപ്പെടുന്നു. ചില സൈറ്റോകൈനുകളെ പ്രോ-ഇൻഫ്ലമേറ്ററി മധ്യസ്ഥരായി കണക്കാക്കുന്നു, മറ്റുള്ളവയ്ക്ക് ആൻറി-ഇൻഫ്ലമേറ്ററി പ്രവർത്തനങ്ങൾ ഉണ്ട്. ഓക്സിഡേറ്റീവ് സ്ട്രെസ് എക്സ്പോഷർ ചെയ്യുന്നത് സൈറ്റോകൈനുകളുടെ അമിത ഉൽപാദനത്തിന് കാരണമാകുന്നു, ഇത് ടാർഗെറ്റ് സെല്ലുകളിൽ ഓക്സിഡേറ്റീവ് സമ്മർദ്ദത്തിന് കാരണമാകുന്നു. NF-?B ഓക്സിഡേറ്റീവ് സ്ട്രെസ് വഴി സജീവമാകുമ്പോൾ നിരവധി പ്രോ-ഇൻഫ്ലമേറ്ററി സൈറ്റോകൈനുകൾ അമിതമായി ഉൽപ്പാദിപ്പിക്കപ്പെടുന്നു. കൂടാതെ, പ്രോ-ഇൻഫ്ലമേറ്ററി ഓക്സിഡേറ്റീവ് സ്ട്രെസ് NF-?B യുടെ കൂടുതൽ സജീവമാക്കുന്നതിനും സൈറ്റോകൈനുകളുടെ അമിത ഉൽപാദനത്തിനും കാരണമാകുന്നു. ഈ ചക്രം തടസ്സപ്പെടുത്തുന്നതിൽ Nrf2/ARE സിസ്റ്റത്തിന്റെ സജീവമാക്കൽ ഒരു പ്രധാന പങ്ക് വഹിക്കുന്നു. ചെറിയ സൈറ്റോകൈനുകളുടെ ഒരു കുടുംബമാണ് കീമോകൈനുകൾ, ഇതിന്റെ പ്രധാന പങ്ക് കോശജ്വലന കോശങ്ങളുടെ കുടിയേറ്റത്തെ നയിക്കുക എന്നതാണ്. ല്യൂക്കോസൈറ്റുകൾ, മോണോസൈറ്റുകൾ, ന്യൂട്രോഫുകൾ, മറ്റ് ഇഫക്റ്റർ സെല്ലുകൾ എന്നിവയുടെ കീമോട്രാക്റ്റന്റുകളായി അവ പ്രവർത്തിക്കുന്നു.

Nrf2 സജീവമാക്കുന്നത്, IL-6, IL-1 എന്നിവയുൾപ്പെടെയുള്ള പ്രോ-ഇൻഫ്ലമേറ്ററി സൈറ്റോകൈനുകളുടെ LPS-ഇൻഡ്യൂസ്ഡ് ട്രാൻസ്‌ക്രിപ്‌ഷണൽ അപ്‌റെഗുലേഷനെ തടയുന്നുവെന്ന് റിപ്പോർട്ട് ചെയ്യപ്പെട്ടിട്ടുണ്ട്? [50]. IL-1? കൂടാതെ IL-6 ഉൽപ്പാദനവും Nrf2?/? ഡെക്‌സ്‌ട്രാൻ സൾഫേറ്റ്-ഇൻഡ്യൂസ്‌ഡ് കോളിറ്റിസ് [51], [52] ഉള്ള എലികൾ. Nrf2, ഡൗൺസ്ട്രീം IL-17, മറ്റ് കോശജ്വലന ഘടകങ്ങൾ Th1, Th17 എന്നിവയുടെ ഉത്പാദനത്തെ തടയുന്നു, കൂടാതെ മൾട്ടിപ്പിൾ സ്ക്ലിറോസിസ്, ഓട്ടോ ഇമ്മ്യൂൺ എൻസെഫലൈറ്റിസ് [53] എന്ന പരീക്ഷണാത്മക മാതൃകയിൽ രോഗ പ്രക്രിയയെ അടിച്ചമർത്തുന്നു. Nrf2-ആശ്രിത ആന്റി-ഓക്സിഡന്റ് ജീനുകൾ HO-1, NQO-1, Gclc, Gclm ബ്ലോക്ക് TNF-?, IL-6, മോണോസൈറ്റ് കീമോ അട്രാക്റ്റന്റ് പ്രോട്ടീൻ-1 (MCP1), മാക്രോഫേജ് ഇൻഫ്ലമേറ്ററി പ്രോട്ടീൻ-2 (MIP2), കോശജ്വലനം മധ്യസ്ഥർ. എന്നാൽ Nrf2-knockout എലികളുടെ കാര്യത്തിൽ, ആൻറി-ഇൻഫ്ലമേറ്ററി പ്രഭാവം സംഭവിക്കുന്നില്ല [54]. LPS ഉപയോഗിച്ച് ചികിത്സിക്കുന്ന Nrf2-നോക്കൗട്ട് എലികളിൽ നിന്നുള്ള പെരിറ്റോണിയൽ ന്യൂട്രോഫിലുകൾക്ക് വൈൽഡ്-ടൈപ്പ് (WT) സെല്ലുകളേക്കാൾ ഉയർന്ന അളവിലുള്ള സൈറ്റോകൈനുകളും (TNF-?, IL-6) കീമോക്കിനുകളും (MCP1, MIP2) ഉണ്ട് [54]. വിട്രോയിൽ, Nrf2 ജീൻ മനുഷ്യരിലേക്കും മുയലുകളിലേക്കും അയോർട്ടിക് സുഗമമായ പേശി കോശങ്ങളിലേക്ക് മാറ്റുന്നത് MCP1 [8], [55] ന്റെ സ്രവത്തെ അടിച്ചമർത്തുന്നു, കൂടാതെ Nrf2-ആശ്രിത HO-1 എക്സ്പ്രഷൻ TNF-?-ഉത്തേജിത NF-?B, MCP-1 എന്നിവയെ അടിച്ചമർത്തുന്നു. മനുഷ്യന്റെ പൊക്കിൾ സിര എൻഡോതെലിയൽ കോശങ്ങളിലെ സ്രവണം [56]. ഈ കണ്ടെത്തലുകൾ സൂചിപ്പിക്കുന്നത്, കോശജ്വലന ഉത്തേജനങ്ങളോടുള്ള പ്രതികരണമായി, Nrf2 സിഗ്നലിംഗ് നിയന്ത്രിക്കുന്നത് പ്രോ-ഇൻഫ്ലമേറ്ററി സൈറ്റോകൈനുകളുടെയും കീമോക്കിനുകളുടെയും അമിത ഉൽപാദനത്തെ തടയുകയും NF-?B യുടെ സജീവമാക്കൽ പരിമിതപ്പെടുത്തുകയും ചെയ്യുന്നു.

സെൽ അഡീഷൻ തന്മാത്രകൾ

കോശങ്ങളുമായോ എക്സ്ട്രാ സെല്ലുലാർ മാട്രിക്സുമായോ ബന്ധിപ്പിക്കുന്ന പ്രോട്ടീനുകളാണ് സെൽ അഡീഷൻ മോളിക്യൂളുകൾ (CAMs). സെൽ ഉപരിതലത്തിൽ സ്ഥിതി ചെയ്യുന്ന അവ സെൽ തിരിച്ചറിയൽ, സെൽ ആക്ടിവേഷൻ, സിഗ്നൽ ട്രാൻസ്‌ഡക്ഷൻ, വ്യാപനം, വ്യത്യാസം എന്നിവയിൽ ഉൾപ്പെടുന്നു. CAM-കളിൽ, ICAM-1, VCAM-1 എന്നിവ ഇമ്യൂണോഗ്ലോബുലിൻ സൂപ്പർ ഫാമിലിയിലെ പ്രധാന അംഗങ്ങളാണ്. ല്യൂക്കോസൈറ്റ്, എൻഡോതെലിയൽ സെൽ മെംബ്രണുകളിൽ കുറഞ്ഞ സാന്ദ്രതയിലാണ് ICAM-1 ഉള്ളത്. സൈറ്റോകൈൻ ഉത്തേജനത്തിന് ശേഷം, സാന്ദ്രത ഗണ്യമായി വർദ്ധിക്കുന്നു. ICAM-1, IL-1, TNF എന്നിവയാൽ പ്രചോദിപ്പിക്കപ്പെടാം, ഇത് രക്തക്കുഴലുകൾ എൻഡോതെലിയം, മാക്രോഫേജുകൾ, ലിംഫോസൈറ്റുകൾ എന്നിവയാൽ പ്രകടിപ്പിക്കപ്പെടുന്നു. ഇത് ഇന്റഗ്രിനിനുള്ള ഒരു ലിഗാന്റാണ്, ല്യൂക്കോസൈറ്റുകളിൽ കാണപ്പെടുന്ന ഒരു റിസപ്റ്ററാണ്. ICAM-1-ഇന്റഗ്രിൻ ബ്രിഡ്ജ് പ്രവർത്തനക്ഷമമാകുമ്പോൾ, ല്യൂക്കോസൈറ്റുകൾ എൻഡോതെലിയൽ കോശങ്ങളുമായി ബന്ധിപ്പിക്കുകയും പിന്നീട് സബ്എൻഡോതെലിയൽ ടിഷ്യൂകളിലേക്ക് മാറുകയും ചെയ്യുന്നു [57]. VCAM-1 ലിംഫോസൈറ്റുകൾ, മോണോസൈറ്റുകൾ, ഇസിനോഫിൽസ്, ബാസോഫിൽസ് എന്നിവയെ വാസ്കുലർ എൻഡോതെലിയത്തിലേക്ക് ഒട്ടിപ്പിടിക്കുന്നത് മധ്യസ്ഥമാക്കുകയും ല്യൂക്കോസൈറ്റ് റിക്രൂട്ട്മെന്റിന് സംഭാവന നൽകുകയും ചെയ്യുന്നു, ഇത് ആത്യന്തികമായി ഓക്സിഡേറ്റീവ് സ്ട്രെസ് മൂലം ടിഷ്യു നാശത്തിലേക്ക് നയിക്കുന്നു. VCAM-2 [1] ന്റെ പ്രമോട്ടർ പ്രവർത്തനത്തെ Nrf58 തടയുന്നു. Nrf2-നിയന്ത്രിത ഡൗൺസ്ട്രീം ജീൻ HO-1, എൻഡോതെലിയൽ സെല്ലുകളുമായി ബന്ധപ്പെട്ട അഡീഷൻ തന്മാത്രകളായ ഇ-സെലക്റ്റിൻ, VCAM-1 എന്നിവയുടെ പ്രകടനത്തെ ബാധിക്കും [59]. CD-14, TREM1, SELE, SELP, VCAM-1 എന്നിങ്ങനെ നിരവധി CAM-കളുടെ പൾമണറി എക്സ്പ്രഷൻ Nrf2?/? Nrf2+/+ എലികളേക്കാൾ [60] എലികൾ. ഹ്യൂമൻ അയോർട്ടിക് എൻഡോതെലിയൽ സെല്ലുകളിലെ Nrf2 TNF-?-induced VCAM-1 എക്സ്പ്രഷൻ അടിച്ചമർത്തുകയും TNF-?-induced monocytic U937 സെൽ അഡീഷനിൽ ഇടപെടുകയും ചെയ്യുന്നു [8]. Nrf2 ന്റെ ഓവർ എക്സ്പ്രഷൻ TNF-?-induced VCAM-1 ജീൻ എക്സ്പ്രഷനെ ഹ്യൂമൻ മൈക്രോവാസ്കുലർ എൻഡോതെലിയൽ സെല്ലുകളിൽ തടയുന്നു [61]. സ്വാഭാവികമായും ഉണ്ടാകുന്ന ആന്റിഓക്‌സിഡന്റ് 3-ഹൈഡ്രോക്‌സിയാന്ത്രാനിലിക് ആസിഡ് (HA), വീക്കം അല്ലെങ്കിൽ അണുബാധയ്‌ക്കിടയിലുള്ള കൈനുറെനിൻ പാതയിലൂടെ വിവോയിൽ രൂപംകൊണ്ട എൽ-ട്രിപ്റ്റോഫാൻ മെറ്റബോളിറ്റുകളിൽ ഒന്നാണ്, ഇത് HO-1 പദപ്രയോഗത്തെ പ്രേരിപ്പിക്കുകയും മനുഷ്യന്റെ പൊക്കിളിൽ Nrf2 ഉത്തേജിപ്പിക്കുകയും ചെയ്യുന്നു. സിര എൻഡോതെലിയൽ സെല്ലുകൾ (HUVECs). HA പ്രേരിപ്പിച്ച Nrf2-ആശ്രിത HO-1 എക്സ്പ്രഷൻ MCP-1 സ്രവണം, VCAM-1 എക്സ്പ്രഷൻ, രക്തക്കുഴലുകളുടെ പരിക്ക്, രക്തപ്രവാഹത്തിന് വീക്കം എന്നിവയുമായി ബന്ധപ്പെട്ട NF-kB സജീവമാക്കൽ എന്നിവ തടയുന്നു [56]. ആന്റി-പ്രൊലിഫെറേറ്റീവ്, ആൻറി-ഇൻഫ്ലമേറ്ററി സിന്തറ്റിക് ചാൽക്കോൺ ഡെറിവേറ്റീവ് 2?,4?,6?-ട്രിസ് (മെത്തോക്സിമെത്തോക്സി) ചാൽക്കോൺ ICAM-1, പ്രോ-ഇൻഫ്ലമേറ്ററി സൈറ്റോകൈൻ IL-1?, TNF- എന്നിവയെ തടയുന്നു. ട്രിനിട്രോബെൻസീൻ സൾഫോണിക് ആസിഡ് [62] ഉപയോഗിച്ച് ചികിത്സിക്കുന്ന എലികളിൽ നിന്നുള്ള കോളനിക് ടിഷ്യുവിലെ ആവിഷ്കാരം. Nrf2-ന്റെ നിയന്ത്രണം, ലൈക്കോപീൻ ഉപയോഗിച്ച് ചികിത്സിച്ച മനുഷ്യ റെറ്റിന പിഗ്മെന്റ് എപ്പിത്തീലിയൽ സെല്ലുകളിൽ TNF-?-ഇൻഡ്യൂസ്ഡ് ICAM-1 എക്സ്പ്രഷനെ തടയുന്നു [63]. ഈ പഠനങ്ങളെല്ലാം സൂചിപ്പിക്കുന്നത് കോശജ്വലന കോശങ്ങളിലേക്കുള്ള കുടിയേറ്റവും നുഴഞ്ഞുകയറ്റവും നിയന്ത്രിക്കുന്നതിലൂടെ കോശജ്വലന പ്രക്രിയയിൽ Nrf2 ഒരു പ്രധാന പങ്ക് വഹിക്കുന്നു എന്നാണ്.

മാട്രിക്സ് മെറ്റലോപ്രോട്ടീനസുകൾ (എംഎംപി)

എംഎംപികൾ എക്സ്ട്രാ സെല്ലുലാർ മാട്രിക്സിൽ വ്യാപകമായി കാണപ്പെടുന്നു കൂടാതെ കോശങ്ങളുടെ വ്യാപനം, മൈഗ്രേഷൻ, ഡിഫറൻഷ്യേഷൻ, മുറിവ് ഉണക്കൽ, ആൻജിയോജെനിസിസ്, അപ്പോപ്റ്റോസിസ്, ട്യൂമർ മെറ്റാസ്റ്റാസിസ് തുടങ്ങിയ ഫിസിയോളജിക്കൽ, പാത്തോളജിക്കൽ പ്രക്രിയകളിൽ ഉൾപ്പെടുന്നു. Nrf2/HO-1 അച്ചുതണ്ട് മാക്രോഫേജുകളിൽ MMP-9-നെയും മനുഷ്യന്റെ കുടൽ എപ്പിത്തീലിയൽ കോശങ്ങളിൽ MMP-7-നെയും തടയുന്നു, ഇത് കോശജ്വലന മലവിസർജ്ജന രോഗത്തിന്റെ ചികിത്സയിൽ ഗുണം ചെയ്യും [62], [64]. WT എലികളേക്കാൾ Nrf2-നോക്കൗട്ടിൽ UV റേഡിയേഷൻ-ഇൻഡ്യൂസ്ഡ് സ്കിൻ കേടുപാടുകൾ വളരെ ഗുരുതരമാണ്, കൂടാതെ MMP-9 ലെവൽ വളരെ കൂടുതലാണ്, Nrf2 MMP-9 എക്സ്പ്രഷൻ കുറയ്ക്കുന്നു എന്ന് സൂചിപ്പിക്കുന്നു. അതിനാൽ, Nrf2 അൾട്രാവയലറ്റ് വികിരണത്തിനെതിരായ സംരക്ഷണമായി കണക്കാക്കപ്പെടുന്നു [65]. ട്യൂമർ സെൽ അധിനിവേശത്തിലും വീക്കത്തിലും MMP-9 ന്റെ നിയന്ത്രിത ട്രാൻസ്ക്രിപ്ഷണൽ ആക്റ്റിവേഷൻ NF-kB സിഗ്നലിംഗ് പാത്ത്‌വേ തടയുന്നതിലൂടെ നിയന്ത്രിക്കപ്പെടുന്നുവെന്നും മറ്റൊരു പഠനം റിപ്പോർട്ട് ചെയ്തു [66]. ആഘാതകരമായ സുഷുമ്നാ നാഡിക്ക് പരിക്കേൽക്കുമ്പോൾ, MMP-9 [67] ന്റെ mRNA ലെവലുകൾ നിയന്ത്രിക്കുന്നതിൽ NF-kB സിഗ്നലിംഗ് പാതയും പങ്കെടുക്കുന്നു. അതിനാൽ, വീക്കം സംഭവിക്കുമ്പോൾ MMP-കളുടെ നിയന്ത്രണം നേരിട്ട് Nrf2 വഴിയോ പരോക്ഷമായി Nrf2- സ്വാധീനമുള്ള NF-?B പാതയിലൂടെയോ ബാധിക്കുന്നു.

സൈക്ലോഓക്‌സിജനേസ്-2 (COX2), ഇൻഡ്യൂസിബിൾ നൈട്രിക് ഓക്‌സൈഡ് സിന്തേസ് (INOS)

Nrf2-നോക്കൗട്ട് എലികളിൽ നടത്തിയ പരീക്ഷണങ്ങളുടെ ഒരു പരമ്പര, വീക്കം, COX-2, iNOS എന്നിവ പോലുള്ള പ്രോ-ഇൻഫ്ലമേറ്ററി ജീനുകളുടെ നിയന്ത്രണത്തിലും അതിന്റെ നിർണായക പങ്ക് തെളിയിച്ചിട്ടുണ്ട്. ആദ്യമായി, ഖോർ തുടങ്ങിയവർ. Nrf2 ന്റെ കോളനിക് ടിഷ്യൂകളിൽ COX-2, iNOS എന്നിവ പോലുള്ള പ്രോ-ഇൻഫ്ലമേറ്ററി സൈറ്റോകൈനുകളുടെ വർദ്ധിച്ച പ്രകടനങ്ങൾ റിപ്പോർട്ട് ചെയ്യപ്പെട്ടിട്ടുണ്ടോ?/? WT Nrf2+/+ എലികളുമായി താരതമ്യപ്പെടുത്തുമ്പോൾ, Nrf2 അവയുടെ പ്രവർത്തനത്തെ അടിച്ചമർത്തുന്നതായി സൂചിപ്പിക്കുന്നു [51]. ക്രൂസിഫറസ് പച്ചക്കറികളിലെ അറിയപ്പെടുന്ന Nrf2 ആക്‌റ്റിവേറ്ററുകളിൽ ഒന്നായ സൾഫോറഫേനുമായുള്ള പ്രീ-ട്രീറ്റ്മെന്റിനെക്കുറിച്ചുള്ള മറ്റൊരു റിപ്പോർട്ട്, TNF-?, IL-1?, COX-2, iNOS എന്നിവയുടെ പ്രകടനത്തെ എംആർഎൻഎയിൽ തടയുന്നതിന്റെ വിരുദ്ധ ബാഹ്യാവിഷ്ക്കാര ഫലം പ്രകടമാക്കി. Nrf2+/+ എലികളിൽ നിന്നുള്ള പ്രാഥമിക പെരിറ്റോണിയൽ മാക്രോഫേജുകളിലെ പ്രോട്ടീൻ അളവ് Nrf2?/? എലികൾ [68]. അതുപോലെ, LPS-ഇൻഡ്യൂസ്ഡ് ഇൻഫ്ലമേഷൻ ഉള്ള Nrf2-നോക്കൗട്ട് എലികളുടെ ഹിപ്പോകാമ്പസ്, iNOS, IL-6, TNF- തുടങ്ങിയ വീക്കം മാർക്കറുകളുടെ ഉയർന്ന പ്രകടനവും കാണിക്കുന്നു. WT എലികളേക്കാൾ [69]. അതുപോലെ, Nrf2-നോക്കൗട്ട് എലികൾ 1-മീഥൈൽ-4-ഫിനൈൽ-1,2,3,6-ടെട്രാഹൈഡ്രോപൈറിഡൈൻ മൂലമുണ്ടാകുന്ന ഓക്‌സിഡേറ്റീവ് സ്ട്രെസിനോട് ഹൈപ്പർസെൻസിറ്റീവ് ആണ്, കൂടാതെ COX-2, iNOS പോലുള്ള വീക്കം മാർക്കറുകളുടെ mRNA, പ്രോട്ടീൻ അളവ് വർദ്ധിപ്പിക്കുകയും ചെയ്യുന്നു. , IL-6, കൂടാതെ TNF-? [70]. മാത്രമല്ല, Nrf2 ൽ നിന്നുള്ള കരളുകൾ?/? മെഥിയോണിൻ, കോളിൻ അപര്യാപ്തമായ ഭക്ഷണക്രമം ഉപയോഗിച്ച് വെല്ലുവിളി നേരിടുന്ന എലികൾക്ക് കോക്സ്5-ന്റെ ~ 2-മടങ്ങ് ഉയർന്ന mRNA എക്സ്പ്രഷൻ ഉണ്ട്, ഒരേ ഭക്ഷണക്രമത്തിൽ WT എലികളിൽ നിന്നുള്ളതിനേക്കാൾ iNOS, Nrf2 ന്റെ വിരുദ്ധ ബാഹ്യാവിഷ്ക്കാര പങ്ക് നിർദ്ദേശിക്കുന്നു [71]. അടുത്തിടെ, കിം et al. BV2 കോശങ്ങളിലെ Nrf2 സിഗ്നലിംഗ് വഴി iNOS-ന്റെ ആവിഷ്‌കാരം കുറയ്ക്കുന്നതിലൂടെ ഫൈറ്റോകെമിക്കൽ എഥൈൽ പൈറുവേറ്റ് അതിന്റെ ആൻറി-ഇൻഫ്ലമേറ്ററി, ആൻറി ഓക്‌സിഡേറ്റീവ് ഇഫക്റ്റുകൾ ചെലുത്തുന്നുവെന്ന് തെളിയിച്ചു. എഥൈൽ പൈറുവേറ്റ് Nrf2 ന്റെ ന്യൂക്ലിയർ ട്രാൻസ്‌ലോക്കേഷനെ പ്രേരിപ്പിക്കുന്നുവെന്ന് അവർ കാണിച്ചു, ഇത് ആത്യന്തികമായി p65 നും p300 നും ഇടയിലുള്ള പ്രതിപ്രവർത്തനത്തെ തടയുന്നു, ഇത് iNOS ന്റെ പ്രകടനം കുറയുന്നതിന് കാരണമാകുന്നു [72]. കൂടാതെ, കാർബസോൾ അനലോഗ് LCY-2-CHO Nrf2-നെ സജീവമാക്കുകയും അതിന്റെ ന്യൂക്ലിയർ ട്രാൻസ്‌ലോക്കേഷന് കാരണമാവുകയും ചെയ്യുന്നു, ഇത് എലി അയോർട്ടിക് വാസ്കുലർ മിനുസമാർന്ന പേശി കോശങ്ങളിലെ COX2, iNOS എക്സ്പ്രഷൻ [73] എന്നിവയെ അടിച്ചമർത്തുന്നതിലേക്ക് നയിക്കുന്നു.

NLRP2 iIflammasome-ആക്‌റ്റിവിറ്റിയുടെ നിയന്ത്രണത്തിൽ Nrf3-ന്റെ വിരോധാഭാസപരമായ പങ്ക്

NLR ഫാമിലി, 3 (NLRP3) ഇൻഫ്‌ളേമസോം അടങ്ങിയ പൈറിൻ ഡൊമെയ്‌ൻ ഒരു മൾട്ടിപ്രോട്ടീൻ കോംപ്ലക്‌സാണ്, അത് ഒരു രോഗകാരി തിരിച്ചറിയൽ റിസപ്റ്ററായി (PRR) പ്രവർത്തിക്കുന്നു, കൂടാതെ രോഗകാരിയുമായി ബന്ധപ്പെട്ട തന്മാത്രാ പാറ്റേണുകൾ (PAMP-കൾ), കേടുപാടുകൾ പോലുള്ള സൂക്ഷ്മജീവ, ഓക്‌സിഡേറ്റീവ് സ്ട്രെസ് സിഗ്നലുകളുടെ വിശാലമായ ശ്രേണിയെ തിരിച്ചറിയുന്നു. അനുബന്ധ തന്മാത്രാ പാറ്റേൺ തന്മാത്രകളും (DAMPs) ROS [74]. സജീവമാക്കിയ എൻ‌എൽ‌ആർ‌പി 3 ഇൻഫ്‌ളമസോം കാസ്‌പേസ്-1 ന്റെ പിളർപ്പിനും പ്രോ-ഇൻഫ്ലമേറ്ററി സൈറ്റോകൈൻ ഇന്റർലൂക്കിൻ -1 ന്റെ സ്രവത്തിനും മധ്യസ്ഥത വഹിക്കുന്നു? (IL-1?) അത് ആത്യന്തികമായി പൈറോപ്‌റ്റോസിസ് എന്നറിയപ്പെടുന്ന കോശ മരണ പ്രക്രിയയെ പ്രേരിപ്പിക്കുന്നു, ഇത് ആതിഥേയരെ വൈവിധ്യമാർന്ന രോഗാണുക്കളിൽ നിന്ന് സംരക്ഷിക്കുന്നു [75]. എന്നിരുന്നാലും, കോശജ്വലനത്തിന്റെ വ്യതിചലനം പ്രോട്ടീൻ തെറ്റായി ഫോൾഡിംഗ് രോഗങ്ങളായ ട്രാൻസ്മിസിബിൾ സ്പോംഗിഫോം എൻസെഫലോപ്പതികൾ, അൽഷിമേഴ്സ് രോഗം, പാർക്കിൻസൺസ് രോഗം കൂടാതെ ടൈപ്പ് 2 പ്രമേഹം [76], കാൻസർ [77], സന്ധിവാതം, രക്തപ്രവാഹത്തിന് [78] എന്നിവയുമായി ബന്ധപ്പെട്ടിരിക്കുന്നു.

റോങ് ഹു ഗ്രൂപ്പിന്റെ സമീപകാല നിരീക്ഷണം Nrf2 നെഗറ്റീവായ കോശജ്വലന നിയന്ത്രണവുമായി ബന്ധപ്പെടുത്തി, NRf2 NLRP1 കോശജ്വലന ആക്റ്റിവേഷൻ, കാസ്‌പേസ്-3 ക്ളേവേജ്, IL-1 എന്നിവയെ തടയുന്നതിലേക്ക് നയിക്കുന്ന NQO1 എക്‌സ്‌പ്രഷൻ പ്രേരിപ്പിക്കുന്നുവെന്ന് വെളിപ്പെടുത്തി. മാക്രോഫേജുകളിലെ തലമുറ. കൂടാതെ, അറിയപ്പെടുന്ന Nrf2 ആക്റ്റിവേറ്റർ, tert-butylhydroquinone (tBHQ) NRf3-ആശ്രിത രീതിയിൽ ARE സജീവമാക്കുന്നതിലൂടെ NLRP2 ട്രാൻസ്ക്രിപ്ഷനെ പ്രതികൂലമായി നിയന്ത്രിക്കുന്നു [79]. മേൽപ്പറഞ്ഞ നിരീക്ഷണത്തിന് പുറമേ, Nrf2 ന്യൂക്ലിയർ ട്രാൻസ്‌ലോക്കേഷനിലും NLRP2 കോശജ്വലന അസംബ്ലി തടയുന്നതിലും ഉൾപ്പെടുന്ന Nrf3 സിഗ്നലിംഗ് പാത്ത്‌വേ സജീവമാക്കുന്നതിലൂടെ ഡൈമെഥൈൽ ഫ്യൂമറേറ്റ് (DMF) DSS-ഇൻഡ്യൂസ്ഡ് വൻകുടൽ പുണ്ണ് തടയുന്നുവെന്നും ഇതേ ഗ്രൂപ്പ് വെളിപ്പെടുത്തിയിട്ടുണ്ട് [80].

പ്രകൃതിദത്തവും കൃത്രിമവുമായ സംയുക്തങ്ങൾ ഉപയോഗിച്ചുള്ള ഒരു കൂട്ടം പരീക്ഷണങ്ങൾ NLRP2 കോശജ്വലന പ്രവർത്തനത്തിൽ Nrf3 ന്റെ നിരോധന ഫലവും വെളിപ്പെടുത്തിയിട്ടുണ്ട്. ഉദാഹരണത്തിന്, ല്യൂപ്പസ് നെഫ്രൈറ്റിസ് എലികളിലെ epigallocatechin-3-galate (EGCG) ചികിത്സ, Nrf3 സിഗ്നലിംഗ് പാത്ത്‌വേ വഴി മധ്യസ്ഥത വഹിക്കുന്ന വൃക്കസംബന്ധമായ NLRP2 കോശജ്വലന സജീവമാക്കൽ കുറയുന്നതായി കാണിക്കുന്നു [81]. അതുപോലെ, ചൈനീസ് ഹെർബൽ മെഡിസിൻ ലിറ്റ്‌സിയ ക്യൂബേബയിലെ ഒരു പ്രധാന സജീവ സംയുക്തമായ സിട്രൽ (3,7-ഡൈമെഥൈൽ-2,6-ഒക്ടാഡിയനൽ) ത്വരിതപ്പെടുത്തിയതും കഠിനവുമായ ലൂപ്പസ് നെഫ്രൈറ്റിസ് (ASLN) മൗസ് മോഡലിലെ Nrf3 ആന്റിഓക്‌സിഡന്റ് സിഗ്നലിംഗ് പാതയിലൂടെ NLRP2 കോശജ്വലന പ്രവർത്തനത്തെ തടയുന്നു. [82]. അതുപോലെ, Nrf2 പാത്ത്‌വേ സജീവമാക്കുകയും പുരുഷ BALB/c എലികളിൽ NLRP3 കോശജ്വലന പ്രവർത്തനത്തെ തടയുകയും ചെയ്തുകൊണ്ട് LPS/GalN-ഇൻഡ്യൂസ്ഡ് കരൾ ക്ഷതത്തിൽ നിന്ന് ബയോചാനിൻ സംരക്ഷിക്കപ്പെടുന്നു [83]. കൂടാതെ, മാംഗിഫെറിൻ Nrf2, HO-1 എന്നിവയുടെ പ്രകടനത്തെ ഒരു ഡോസ്-ആശ്രിത രീതിയിൽ നിയന്ത്രിക്കുകയും LPS/D-GalN-ഇൻഡ്യൂസ്ഡ് ഹെപ്പാറ്റിക് NLRP3, ASC, കാസ്‌പേസ്-1, IL-1 എന്നിവയെ നിരോധിക്കുകയും ചെയ്യുന്നു. കൂടാതെ TNF-? പദപ്രയോഗം [84].

Nrf3-ന്റെ NLRP2 നെഗറ്റീവായ നിയന്ത്രണങ്ങൾ ഉണ്ടായിരുന്നിട്ടും, ഇത് NLRP3, AIM2 എന്നിവയെ സജീവമാക്കുന്നു. ഹൈറ്റാവോ വെനും സഹപ്രവർത്തകരും അത് കണ്ടെത്തി, Nrf2 ?/? മൗസ് മാക്രോഫേജുകൾ NLRP3, AIM2 ഇൻഫ്‌ളേമസോമിന്റെ വികലമായ ആക്റ്റിവേഷൻ കാണിക്കുന്നു, എന്നാൽ NLRC4 ഇൻഫ്‌ളേമസോമല്ല [85]. രസകരമെന്നു പറയട്ടെ, ഈ നിരീക്ഷണം വീക്കം അനുബന്ധ രോഗങ്ങളുടെ പശ്ചാത്തലത്തിൽ Nrf2 ന്റെ അജ്ഞാതമായ പ്രവർത്തനങ്ങളെ ചിത്രീകരിക്കുന്നു; അതിനാൽ ഒരു ചികിത്സാ ലക്ഷ്യമായി കണക്കാക്കുന്നതിന് മുമ്പ് Nrf2 കോശജ്വലന പ്രവർത്തനത്തെ സജീവമാക്കുന്ന സംവിധാനം വെളിപ്പെടുത്തുന്നതിന് കൂടുതൽ പഠിക്കേണ്ടത് വളരെ പ്രധാനമാണ്.

Nrf2-ന്റെ പ്രോ-ഇൻഫ്ലമേറ്ററി സൈറ്റോകൈൻ ട്രാൻസ്ക്രിപ്ഷൻ അടിച്ചമർത്തൽ

ക്രോമാറ്റിൻ ഇമ്മ്യൂണോപ്രിസിപിറ്റേഷൻ (ChIP)-seq, ChIP-qPCR എന്നിവയെ അടിസ്ഥാനമാക്കിയുള്ള ഒരു സമീപകാല അന്വേഷണത്തിൽ, മൗസ് മാക്രോഫേജുകളിൽ Nrf2, IL-6, IL-1 എന്നിവ പോലുള്ള പ്രോ-ഇൻഫ്ലമേറ്ററി സൈറ്റോകൈനുകളുടെ പ്രമോട്ടർ മേഖലകളുമായി ബന്ധിപ്പിക്കുന്നതായി വെളിപ്പെടുത്തി. കൂടാതെ RNA Pol II റിക്രൂട്ട്‌മെന്റിനെ തടയുന്നു. തൽഫലമായി, IL-6, IL-1 എന്നിവയുടെ ട്രാൻസ്ക്രിപ്ഷണൽ ആക്റ്റിവേഷൻ പ്രോസസ്സ് ചെയ്യാൻ RNA Pol II-ന് കഴിയുന്നില്ലേ? അത് ആത്യന്തികമായി ജീൻ എക്സ്പ്രഷൻ തടയുന്നതിലേക്ക് നയിക്കുന്നു. ആദ്യമായി, Masayuki Yamamoto യുടെ ഗ്രൂപ്പ് Nrf2 അതിന്റെ താഴത്തെ ജീനുകളെ ARE-കൾ വഴി പരിവർത്തനം ചെയ്യുക മാത്രമല്ല, RNA Pol II ന്റെ റിക്രൂട്ട്‌മെന്റിനെ തടയുന്നതിലൂടെ ARE ഉള്ളതോ അല്ലാതെയോ പ്രത്യേക ജീനുകളുടെ ട്രാൻസ്‌ക്രിപ്‌ഷണൽ ആക്റ്റിവേഷനെ അടിച്ചമർത്തുകയും ചെയ്യുന്ന പുതിയ സംവിധാനം വെളിപ്പെടുത്തി [50].

Nrf2, NF-?B പാതകൾക്കിടയിലുള്ള ക്രോസ്‌സ്റ്റോക്ക്

മിക്കവാറും എല്ലാത്തരം മൃഗകോശങ്ങളിലും കാണപ്പെടുന്ന DNA ട്രാൻസ്ക്രിപ്ഷന്റെ ഉത്തരവാദിത്തമുള്ള ഒരു പ്രോട്ടീൻ കോംപ്ലക്സാണ് NF-?B, വീക്കം, അപ്പോപ്റ്റോസിസ്, രോഗപ്രതിരോധ പ്രതികരണം, കോശ വളർച്ച, വികസനം തുടങ്ങിയ വിവിധ പ്രക്രിയകളിൽ ഉൾപ്പെടുന്നു. NF-?B കുടുംബത്തിന്റെ ഒരു Rel പ്രോട്ടീനായ p65, ഒരു ട്രാൻആക്ടിവേഷൻ ഡൊമെയ്‌നുണ്ട്, എന്നാൽ p50 ന് ഇല്ല, ട്രാൻസ്‌ക്രിപ്ഷൻ സജീവമാക്കുന്നതിന് Rel പ്രോട്ടീനുമായി ഹെറ്ററോഡൈമറൈസേഷൻ ആവശ്യമാണ്. ഓക്‌സിഡേറ്റീവ് സ്ട്രെസ് സമയത്ത്, I?B കൈനസ് (IKK) സജീവമാവുകയും I?B യുടെ ഫോസ്‌ഫോറിലേഷന് കാരണമാവുകയും ചെയ്യുന്നു, ഇത് NF-?B യുടെ പ്രകാശനത്തിനും ന്യൂക്ലിയർ ട്രാൻസ്‌ലോക്കേഷനും കാരണമാകുന്നു. IL-6, TNF-?, iNOS, IL-1, ഇൻട്രാ സെല്ലുലാർ അഡീഷൻ COX-2 എന്നിവ പോലുള്ള പ്രോ-ഇൻഫ്ലമേറ്ററി മീഡിയേറ്ററുകളുടെ ട്രാൻസ്ക്രിപ്ഷന് NF-?B കാരണമാകുന്നു.

NF-?B യുടെ അസാധാരണമായ നിയന്ത്രണം റൂമറ്റോയ്ഡ് ആർത്രൈറ്റിസ്, ആസ്ത്മ, കോശജ്വലന മലവിസർജ്ജനം, ഹെലിക്കോബാക്റ്റർ പൈലോറി അണുബാധ മൂലമുണ്ടാകുന്ന ഗ്യാസ്ട്രൈറ്റിസ് [86] എന്നിവയുമായി ബന്ധപ്പെട്ടിരിക്കുന്നു. നിലവിൽ NF-kB പ്രവർത്തനം Keapl/Nrf2/ARE സിഗ്നലിംഗ് പാതയെ പ്രധാനമായും മൂന്ന് വശങ്ങളിൽ സ്വാധീനിക്കുന്നതായി കണക്കാക്കപ്പെടുന്നു: ആദ്യം, Keap1 IKK യെ തരംതാഴ്ത്തുന്നുണ്ടോ? സർവവ്യാപനത്തിലൂടെ, അങ്ങനെ NF-?B യുടെ പ്രവർത്തനത്തെ തടയുന്നു [87]. രണ്ടാമതായി, കോശജ്വലന പ്രക്രിയ സൈക്ലോപെന്റനോൺ പ്രോസ്റ്റാഗ്ലാൻഡിൻ 2d-PGJ15 ൽ നിന്ന് ഉരുത്തിരിഞ്ഞ COX2 പോലുള്ള കോശജ്വലന മധ്യസ്ഥരെ പ്രേരിപ്പിക്കുന്നു, ഇത് Keap1 മായി പ്രതിപ്രവർത്തിക്കുകയും Nrf2 സജീവമാക്കുകയും ചെയ്യുന്ന ശക്തമായ ഇലക്ട്രോഫിൽ, അങ്ങനെ NF58-നെ ഒരേസമയം തടയുന്നതിലൂടെ ജീൻ ട്രാൻസ്ക്രിപ്ഷൻ ആരംഭിക്കുന്നു [88], ചിത്രം 3 എ, ബി). മൂന്നാമതായി, NF-?B-ക്ക് മത്സര Nrf2 ട്രാൻസ്ക്രിപ്ഷണൽ കോ-ആക്ടിവേറ്റർ CBP [89], [90] (ചിത്രം 3 C, D) എന്നിവയുമായി സംയോജിപ്പിക്കാൻ കഴിയും.

Nrf2, NF-?B സിഗ്നലിംഗ് പാതകൾ ഡൗൺസ്ട്രീം ടാർഗെറ്റ് പ്രോട്ടീനുകളുടെ ട്രാൻസ്ക്രിപ്ഷൻ അല്ലെങ്കിൽ പ്രവർത്തനത്തെ നിയന്ത്രിക്കുന്നതിന് ഇടപഴകുന്നതായി അനുമാനിക്കപ്പെടുന്നു. ഈ അനുമാനത്തിന്റെ ന്യായീകരണത്തിൽ, Nrf2, NF-?B പാതകളിലെ അംഗങ്ങൾക്കിടയിൽ നേരിട്ടോ അല്ലാതെയോ സജീവമാക്കലും നിരോധനവും സംഭവിക്കുന്നുവെന്ന് പല ഉദാഹരണങ്ങളും കാണിക്കുന്നു (ചിത്രം. 4). LPS-നോടുള്ള പ്രതികരണമായി, Nrf2 knockdown NF-?B ട്രാൻസ്ക്രിപ്ഷണൽ പ്രവർത്തനവും NF-?B-ആശ്രിത ജീൻ ട്രാൻസ്ക്രിപ്ഷനും ഗണ്യമായി വർദ്ധിപ്പിക്കുന്നു, Nrf2 NF-?B പ്രവർത്തനത്തെ തടസ്സപ്പെടുത്തുന്നു [60], [91]. കൂടാതെ, Nrf2-ആശ്രിത ഡൗൺസ്ട്രീം HO-1 ന്റെ വർദ്ധിച്ച എക്സ്പ്രഷൻ NF-?B പ്രവർത്തനത്തെ തടയുന്നു. പ്രോസ്റ്റേറ്റ് കാൻസർ കോശങ്ങൾ ?-ടോക്കോഫെറിൾ സക്സിനേറ്റുമായി സംക്ഷിപ്തമായി തുറന്നുകാട്ടപ്പെടുമ്പോൾ, വിറ്റാമിൻ ഇ, എച്ച്ഒ-1 എക്‌സ്‌പ്രെസ്‌ഷൻ എന്നിവ നിയന്ത്രിക്കപ്പെടുന്നു. HO-1 ന്റെ അന്തിമ ഉൽപ്പന്നങ്ങൾ NF-?B [92] ന്റെ ന്യൂക്ലിയർ ട്രാൻസ്‌ലോക്കേഷനെ തടയുന്നു. NRf2 NF-kB സിഗ്നലിംഗ് പാതയെ പ്രതികൂലമായി നിയന്ത്രിക്കുന്നുവെന്ന് vivo പഠനങ്ങളിൽ ഇവ സൂചിപ്പിക്കുന്നു. LPS NF-?B DNA ബൈൻഡിംഗ് പ്രവർത്തനത്തെ ഉത്തേജിപ്പിക്കുന്നു കൂടാതെ NRf65?/? ന്റെ ശ്വാസകോശങ്ങളിൽ നിന്നുള്ള ന്യൂക്ലിയർ എക്സ്ട്രാക്റ്റുകളിൽ NF-?B യുടെ p2 ഉപയൂണിറ്റിന്റെ നില വളരെ കൂടുതലാണ്? WT എലികളിൽ നിന്നുള്ളതിനേക്കാൾ, NF-?B ആക്ടിവേഷനിൽ Nrf2-ന്റെ ഒരു നെഗറ്റീവ് റോൾ നിർദ്ദേശിക്കുന്നു. മാത്രമല്ല, Nrf2?/? മൗസ് എംബ്രിയോ ഫൈബ്രോബ്ലാസ്റ്റുകൾ LPS, TNF- എന്നിവ ഉപയോഗിച്ച് ചികിത്സിച്ചിട്ടുണ്ടോ? ഐ അപചയം [60]. NRf2?/-ൽ NF-?B DNA-ബൈൻഡിംഗ് പ്രവർത്തനം വർദ്ധിക്കുമ്പോൾ റെസ്പിറേറ്ററി സിൻസിറ്റിയൽ വൈറസ് ക്ലിയറൻസ് ഗണ്യമായി കുറയുന്നു. WT എലികളുമായി താരതമ്യം ചെയ്യുമ്പോൾ എലികൾ [93]. Nrf2 ൽ പ്രിസ്റ്റേൻ-ഇൻഡ്യൂസ്ഡ് ല്യൂപ്പസ് നെഫ്രൈറ്റിസ്?/? സൾഫോറാഫേനുമായി സഹകരിച്ച് ചികിത്സിച്ച എലികൾക്ക് ഗുരുതരമായ വൃക്കസംബന്ധമായ തകരാറും രോഗാവസ്ഥയിലുള്ള മാറ്റങ്ങളും കൂടാതെ WT-യെ അപേക്ഷിച്ച് ഉയർന്ന iNOS എക്സ്പ്രഷനും NF-?B ആക്ടിവേഷനും ഉണ്ട്, NRf2 NF-?B സിഗ്നലിംഗ് പാതയെ തടഞ്ഞ് ROS ക്ലിയർ ചെയ്തുകൊണ്ട് ല്യൂപ്പസ് നെഫ്രൈറ്റിസ് മെച്ചപ്പെടുത്തുന്നു [94] ]. LPS, TNF-? എന്നിവയ്‌ക്കൊപ്പം ഒരു Nrf2 ഇൻഡ്യൂസർ ഉപയോഗിച്ച് സെല്ലുകളെ ചികിത്സിക്കുമ്പോഴും NF-?B പ്രവർത്തനം സംഭവിക്കുന്നു. ഉദാഹരണത്തിന്, ഒരു സിന്തറ്റിക് ചാൽക്കോൺ ഡെറിവേറ്റീവ്, മനുഷ്യകുടലിലെ എപ്പിത്തീലിയൽ HT-1 സെല്ലുകളിൽ HO-29 എക്സ്പ്രഷന്റെ ഇൻഡക്ഷൻ വഴി നേരിട്ടും അല്ലാതെയും NF-?B സജീവമാക്കൽ TNF-?-ഇൻഡ്യൂസ്ഡ് തടയുന്നു [62]. F344 എലികളെ 3H-1,2-dithiole-3-thione (D3T) [95] ഉപയോഗിച്ച് ചികിത്സിക്കുമ്പോൾ NF-?B ട്രാൻസ്‌ലോക്കേഷന്റെയും DNA-ബൈൻഡിംഗ് പ്രവർത്തനത്തിന്റെയും അടിച്ചമർത്തലും ഹെപ്പറ്റോസൈറ്റുകളിലെ iNOS എക്സ്പ്രഷൻ അടിച്ചമർത്തലും കണ്ടെത്തി. സൾഫോറഫേൻ, എൽപിഎസ് എന്നിവയുമായുള്ള സഹ-ചികിത്സയ്ക്ക് ശേഷം, iNOS, COX-2, TNF- എന്നിവയുടെ LPS-ഇൻഡ്യൂസ്ഡ് എക്സ്പ്രഷൻ? അസംസ്‌കൃത 264.7 മാക്രോഫേജുകളിൽ, NF-?B DNA ബൈൻഡിംഗിനെ തടസ്സപ്പെടുത്തുന്നതിലൂടെ സൾഫോറാഫേനിന് ആൻറി-ഇൻഫ്ലമേറ്ററി പ്രവർത്തനമുണ്ടെന്ന് അഭിപ്രായപ്പെടുന്നു [96]. Nrf2, NF-?B പാതകൾ തമ്മിലുള്ള ബന്ധം വിശദീകരിക്കാൻ നിരവധി പരീക്ഷണാത്മക പഠനങ്ങൾ നടത്തിയിട്ടുണ്ടെങ്കിലും, പരസ്പരവിരുദ്ധമായ ഫലങ്ങൾ അവശേഷിക്കുന്നു. Nrf2, NF-kB [97] എന്നിവയ്ക്കിടയിൽ പോസിറ്റീവ്, നെഗറ്റീവ് നിയന്ത്രണങ്ങൾ റിപ്പോർട്ട് ചെയ്യപ്പെട്ടിട്ടുണ്ട്. സാധാരണഗതിയിൽ, കീമോപ്രെവന്റീവ് ഇലക്‌ട്രോഫിലുകൾ 3H-1,2-dithiole-3-thione, sulforaphane, Triterpenoid CDDO-Me എന്നിവ NF-kB യെയും അതിന്റെ നിയന്ത്രണമില്ലാത്ത ജീനുകളെയും [2], [98], [99] തടഞ്ഞുകൊണ്ട് Nrf100-നെ സജീവമാക്കുന്നു. ഇതിനു വിപരീതമായി, ROS, LPS, ഫ്ലോ ഷിയർ സ്ട്രെസ്, ഓക്സിഡൈസ്ഡ് എൽഡിഎൽ, സിഗരറ്റ് പുക എന്നിവ പോലുള്ള നിരവധി ഏജന്റുകൾ അല്ലെങ്കിൽ അവസ്ഥകൾ Nrf2, NF-kB എന്നിവയുടെ പ്രവർത്തനം വർദ്ധിപ്പിക്കുന്നതായി കാണിക്കുന്നു [97]. കൂടാതെ, വിവോ പഠനങ്ങളിൽ Nrf2?/ ൽ നിന്ന് വേർതിരിച്ച കരളിൽ NF-kB പ്രവർത്തനം കുറയുന്നതായി വെളിപ്പെടുത്തിയിട്ടുണ്ട്. എലികളും NF-?B ബൈൻഡിംഗ് പ്രവർത്തനം Nrf2?/? Nrf2+/+ എലികളേക്കാൾ [101]. എന്നിരുന്നാലും, അഡെനോവൈറൽ വെക്റ്റർ Nrf2 ഉപയോഗിച്ച് ചികിത്സിക്കുന്ന ഹ്യൂമൻ അയോർട്ടിക് എൻഡോതെലിയൽ സെല്ലുകൾ NF-?B യുടെ പ്രവർത്തനത്തെ ബാധിക്കാതെ NF-?B താഴത്തെ ജീനുകളെ തടയുന്നു [8].

മനുഷ്യ ശരീരത്തിലെ കോശങ്ങളുടെ ആന്റിഓക്‌സിഡന്റ് ശേഷി വർദ്ധിപ്പിച്ച് റിയാക്ടീവ് ഓക്‌സിഡന്റുകളുടെ വിഷാംശം ഇല്ലാതാക്കുന്നതിൽ ഉൾപ്പെട്ടിരിക്കുന്ന എൻസൈമുകളുടെയും ജീനുകളുടെയും പ്രകടനത്തിൽ Nrf2 സിഗ്നലിംഗ് പാതയുടെ സജീവമാക്കൽ ഒരു പ്രധാന പങ്ക് വഹിക്കുന്നു. ഇന്ന് നിരവധി ഗവേഷണ പഠനങ്ങൾ ലഭ്യമാണെങ്കിലും, Nrf2 ആക്ടിവേഷനിലെ നിയന്ത്രണ സംവിധാനങ്ങൾ പൂർണ്ണമായി മനസ്സിലായിട്ടില്ല. വീക്കം ചികിത്സിക്കുന്നതിൽ Nrf2 സിഗ്നലിംഗ് പാതയുടെ സാധ്യമായ പങ്കും കണ്ടെത്തിയിട്ടുണ്ട്. ഡോ. അലക്സ് ജിമെനെസ് ഡിസി, സിസിഎസ്ടി ഇൻസൈറ്റ്

കോശജ്വലന രോഗങ്ങളിൽ Nrf2 ന്റെ പങ്ക്

വിവിധ സിസ്റ്റങ്ങളെ ബാധിക്കുന്ന കോശജ്വലന രോഗങ്ങളിൽ Nrf2 ഒരു പ്രധാന പങ്ക് വഹിക്കുന്നുണ്ടെന്ന് vivo പഠനങ്ങളിൽ തെളിയിച്ചിട്ടുണ്ട്; ഗ്യാസ്ട്രൈറ്റിസ്, വൻകുടൽ പുണ്ണ്, സന്ധിവാതം, ന്യുമോണിയ, കരൾ തകരാറുകൾ, ഹൃദയ സംബന്ധമായ അസുഖങ്ങൾ, ന്യൂറോ ഡിജെനറേറ്റീവ് രോഗം, മസ്തിഷ്ക ക്ഷതം എന്നിവ ഇതിൽ ഉൾപ്പെടുന്നു. ഈ പഠനങ്ങളിൽ, Nrf2?/? WT മൃഗങ്ങളെ അപേക്ഷിച്ച് മൃഗങ്ങൾ വീക്കം, ടിഷ്യു കേടുപാടുകൾ എന്നിവയുടെ ഗുരുതരമായ ലക്ഷണങ്ങൾ കാണിച്ചു. അതിനാൽ, കോശജ്വലന രോഗങ്ങളിൽ Nrf2 സിഗ്നലിംഗ് പാതയ്ക്ക് ഒരു സംരക്ഷണ ഫലമുണ്ടെന്ന് വിശ്വസിക്കപ്പെടുന്നു. പോർസൈൻ പാൻക്രിയാറ്റിക് എലാസ്റ്റേസിന്റെ ഇൻട്രാ-ട്രാഷിയൽ ഇൻസ്റ്റാളേഷൻ വിട്ടുമാറാത്ത ശ്വാസകോശ സംബന്ധമായ അസുഖത്തിന് കാരണമാകുന്നു, പ്രത്യേകിച്ച് എംഫിസെമ. Nrf2-അപര്യാപ്തമായ എലികൾ എംഫിസെമയ്ക്ക് വളരെ സാധ്യതയുള്ളവയാണ്, കൂടാതെ HO-1, PrxI, ആന്റിപ്രോട്ടീസ് ജീൻ SLPI എന്നിവയുടെ പ്രകടനങ്ങൾ കുറയുന്നത് അൽവിയോളാർ മാക്രോഫേജുകളിൽ സംഭവിക്കുന്നു. ശ്വാസകോശ പരിക്കുകൾക്കെതിരെയുള്ള മാക്രോഫേജ് മധ്യസ്ഥ പ്രതിരോധ സംവിധാനത്തിലെ ഒരു പ്രധാന റെഗുലേറ്ററായി Nrf2 കണക്കാക്കപ്പെടുന്നു [102]. 2 മാസത്തേക്ക് പുകയില പുക എക്സ്പോഷർ മുഖേന എംഫിസെമ ഉള്ള Nrf6-ന്റെ കുറവുള്ള എലികൾ ബ്രോങ്കോഅൽവിയോളാർ വീക്കം, അൽവിയോളിയിലെ ഓക്സിഡേറ്റീവ് സ്ട്രെസ് മാർക്കറുകളുടെ നിയന്ത്രിത പ്രകടനങ്ങൾ, വർദ്ധിച്ച ആൽവിയോളാർ സെപ്റ്റൽ സെൽ അപ്പോപ്റ്റോസിസ് എന്നിവ കാണിക്കുന്നു. ജീനുകൾ [2], [102]. Nrf2 തടസ്സപ്പെടുമ്പോൾ, ഓവൽബുമിൻ കോംപ്ലക്സ് ഉപയോഗിച്ചുള്ള അലർജി-മധ്യസ്ഥമായ ശ്വാസനാളത്തിന്റെ വീക്കം, ആസ്ത്മ എന്നിവ ശ്വാസനാളത്തിന്റെ വീക്കം, എയർവേ ഹൈപ്പർ-റിയാക്റ്റിവിറ്റി, ഗോബ്ലറ്റ് സെല്ലുകളുടെ ഹൈപ്പർപ്ലാസിയ, ബ്രോങ്കോ ആൽവിയോളാർ ലാവേജിലും സ്പ്ലെനോസൈറ്റുകളിലും ഉയർന്ന തോതിലുള്ള Th2 എന്നിവ കാണിക്കുന്നു, അതേസമയം Nrf2-മധ്യസ്ഥതയുള്ള സിഗ്നലിംഗ് പാത പരിമിതപ്പെടുത്തുന്നു. , മ്യൂക്കസ് ഹൈപ്പർസെക്രിഷൻ, എയർവേ ഹൈപ്പർ-റിയാക്റ്റിവിറ്റി എന്നിവയും ആസ്ത്മയുടെ വികസനം തടയുന്ന നിരവധി ആന്റിഓക്‌സിഡന്റ് ജീനുകളെ പ്രേരിപ്പിക്കുന്നു [104]. പ്ലൂറൽ അറയിലേക്കുള്ള കാരജീനൻ കുത്തിവയ്പ്പ് പ്ലൂറിസിയെ പ്രേരിപ്പിക്കുന്നു, കൂടാതെ Nrf15 കോശജ്വലന കോശങ്ങളിലെ 2d-PGJ2 ശേഖരണം മൗസ് പെരിറ്റോണിയൽ മാക്രോഫേജുകളിൽ ഒതുങ്ങുന്നു. വീക്കത്തിന്റെ പ്രാരംഭ ഘട്ടത്തിൽ, 15d-PGJ2 Nrf2 സജീവമാക്കുകയും HO-1, PrxI എന്നിവയുടെ ഇൻഡക്ഷൻ വഴി കോശജ്വലന പ്രക്രിയയെ നിയന്ത്രിക്കുകയും ചെയ്യുന്നു. 2d-PGJ15 [2] ഉൽപ്പാദിപ്പിക്കുന്നതിലൂടെ പ്രാരംഭ ഘട്ടത്തിൽ COX-105-ന് ആൻറി-ഇൻഫ്ലമേറ്ററി പ്രഭാവം ഉണ്ടെന്നും ഒരു പഠനം നിർദ്ദേശിക്കുന്നു. 1% ഡെക്‌സ്‌ട്രാൻ സൾഫേറ്റ് സോഡിയം 1 ആഴ്‌ചയ്‌ക്ക് ഓറൽ അഡ്മിനിസ്ട്രേഷൻ, വൻകുടലിലെ കോശങ്ങളിലെ കോശജ്വലന കോശങ്ങളുടെ നുഴഞ്ഞുകയറ്റവും ക്രിപ്‌റ്റുകളുടെ ചുരുക്കലും ഉൾപ്പെടുന്ന ഹിസ്റ്റോളജിക്കൽ മാറ്റങ്ങളുമായി ബന്ധപ്പെട്ട വൻകുടൽ പുണ്ണ് ഉണ്ടാക്കുന്നു. വൻകുടൽ പുണ്ണിലെ കുടലിന്റെ സമഗ്രത സംരക്ഷിക്കുന്നതിന്, പ്രോ-ഇൻഫ്ലമേറ്ററി സൈറ്റോകൈനുകളെ നിയന്ത്രിക്കുകയും ഘട്ടം II വിഷാംശം ഇല്ലാതാക്കുന്ന എൻസൈമുകളെ പ്രേരിപ്പിക്കുകയും ചെയ്തുകൊണ്ട് Nrf2 ന് ഒരു പ്രധാന പങ്ക് വഹിക്കാനാകും [51]. LPS-ഇൻഡ്യൂസ്‌ഡ് പൾമണറി സെപ്‌സിസിന്റെ Nrf2-നോക്കൗട്ട് മൗസ് മോഡലിൽ, NF-?B പ്രവർത്തനം COX-2, IL-113, IL-6, TNF തുടങ്ങിയ കോശജ്വലന സൈറ്റോകൈനുകളുടെ സ്വാധീനത്തെ നിയന്ത്രിക്കുന്നു? വീക്കം ആരംഭിക്കുന്നതിനും പ്രോത്സാഹിപ്പിക്കുന്നതിനും അവ അത്യാവശ്യമാണ് [60]. ഈ കോശജ്വലന ഘടകങ്ങളെ നിയന്ത്രിക്കുന്നതിലൂടെ Nrf2 കോശജ്വലന കേടുപാടുകൾ കുറയ്ക്കുന്നു. നിശിത വീക്കം ഈ മാതൃകകളിൽ, ആന്റിഓക്‌സിഡന്റ് എൻസൈമുകൾ, പ്രോ-ഇൻഫ്ലമേറ്ററി സൈറ്റോകൈനുകൾ, Nrf2 സിഗ്നലിംഗ് പാത്ത്‌വേ വഴി മധ്യസ്ഥർ എന്നിവയുടെ വർദ്ധിച്ച നിയന്ത്രണം WT മൃഗങ്ങളിലെ കോശജ്വലന പരിക്ക് കുറയ്ക്കുന്നു. രസകരമെന്നു പറയട്ടെ, ഇത് Nrf2-നോക്കൗട്ട് എലികളിലും റിപ്പോർട്ട് ചെയ്യപ്പെട്ടിട്ടുണ്ട്, ഇതിൽ WT എലികളുമായി താരതമ്യപ്പെടുത്തുമ്പോൾ ലക്ഷണങ്ങൾ വഷളാകുന്നു.

Nrf2-ആശ്രിത ആന്റി-ഇൻഫ്ലമേറ്ററി മരുന്നുകളെക്കുറിച്ചുള്ള ഗവേഷണം

ചുരുക്കത്തിൽ, വീക്കത്തിന്റെ പല മേഖലകളിലും Nrf2 സിഗ്നൽ പാത ഒരു നിയന്ത്രണപരമായ പങ്ക് വഹിക്കുന്നുവെന്ന് കാണിക്കുന്ന പരീക്ഷണങ്ങളെക്കുറിച്ച് ഞങ്ങൾ ചർച്ച ചെയ്തിട്ടുണ്ട്, അതിനാൽ കോശജ്വലന രോഗങ്ങളുടെ ചികിത്സയിൽ Nrf2-ആശ്രിത ആന്റി-ഇൻഫ്ലമേറ്ററി ഏജന്റുകൾ പ്രധാനമാണ്.

Nrf2 ട്രാൻസ്ക്രിപ്ഷൻ ഘടകം സജീവമാക്കുന്ന സംയുക്തങ്ങളുടെ അസാധാരണമായ സമ്പന്നമായ ഉറവിടങ്ങളാണ് സസ്യങ്ങൾ, ഇത് സൈറ്റോപ്രൊട്ടക്റ്റീവ് ജീനുകളുടെ നിയന്ത്രണത്തിലേക്ക് നയിക്കുന്നു. അടുത്തിടെ, വിവിധ ആൻറി-ഇൻഫ്ലമേറ്ററി ഏജന്റുമാരുടെ ഫലങ്ങളെക്കുറിച്ച് അന്വേഷിക്കാൻ നിരവധി പഠനങ്ങൾ നടത്തിയിട്ടുണ്ട്, കൂടുതലും സസ്യ ഉത്ഭവം. ഉദാഹരണത്തിന്, കുർക്കുമിൻ മഞ്ഞളിന്റെ സജീവ ഘടകമാണ്, ഇഞ്ചിയിൽ ചെറിയ അളവിൽ കാണപ്പെടുന്നു; ബ്രോക്കോളി, സെലറി, മറ്റ് പച്ചക്കറികൾ എന്നിവയിൽ നിന്നുള്ളതാണ് ഐസോത്തിയോസയനേറ്റുകൾ, പ്രത്യേകിച്ച് ഫെനൈലിസോത്തിയോസയനേറ്റുകൾ; ആന്തോസയാനിനുകൾ സരസഫലങ്ങൾ, മുന്തിരി എന്നിവയിൽ നിന്നാണ് [124]. ഈ ഘടകങ്ങളെല്ലാം നല്ല ആന്റിഓക്‌സിഡന്റുകൾ മാത്രമല്ല, Nrf2 ഇൻഡക്ഷൻ [125], [126] വഴി ശക്തമായ ആൻറി-ഇൻഫ്ലമേറ്ററി ഇഫക്റ്റുകളും ഉണ്ടെന്ന് പഠനങ്ങൾ തെളിയിച്ചിട്ടുണ്ട്. അതിനാൽ, സസ്യങ്ങളുടെ സത്തിൽ നിന്ന് പുതിയ ആന്റി-ഇൻഫ്ലമേറ്ററി Nrf2 ആക്റ്റിവേറ്ററുകൾ വികസിപ്പിച്ചത് മെഡിക്കൽ ഗവേഷണത്തിൽ വളരെയധികം താൽപ്പര്യം ആകർഷിച്ചു.

സമീപ വർഷങ്ങളിൽ, ഈ സംയുക്തങ്ങളുടെ പ്രവർത്തനങ്ങൾ സ്ഥിരീകരിക്കാൻ നിരവധി മൃഗ പരീക്ഷണങ്ങൾ നടത്തിയിട്ടുണ്ട്. കഠിനമായ മലേറിയ, സെറിബ്രൽ മലേറിയ, റുമാറ്റിക് ഓട്ടോ ഇമ്മ്യൂൺ രോഗങ്ങൾ എന്നിവയ്ക്കാണ് പ്രധാനമായും ആർട്ടെസുനേറ്റ് ഉപയോഗിക്കുന്നത്; ശ്വാസകോശത്തിലെ സെപ്റ്റിക് പരിക്കിനും ഇത് ഫലപ്രദമാണ്. ആർട്ടെസുനേറ്റ് Nrf2, HO-1 എക്‌സ്‌പ്രഷനുകളെ സജീവമാക്കുന്നു, രണ്ടാമത്തേത് വീക്കം തടയുന്നതിനായി ടിഷ്യുവിലേക്ക് പ്രോ-ഇൻഫ്ലമേറ്ററി സൈറ്റോകൈനുകളുടെയും ല്യൂക്കോസൈറ്റുകളുടെയും ഒഴുക്ക് കുറയ്ക്കുന്നു [127]. ഒറിസ സാറ്റിവ അരിയുടെ പുറംതൊലിയിൽ നിന്ന് വേർതിരിച്ചെടുക്കുന്ന ഐസോവിറ്റെക്സിൻ, ആൻറി-ഇൻഫ്ലമേറ്ററി, ആന്റിഓക്‌സിഡന്റ് ഗുണങ്ങൾ ഉള്ളതായി കരുതപ്പെടുന്നു; Nrf2/HO-1 പാത്ത്‌വേ സജീവമാക്കുകയും MAPK, NF-?B എന്നിവ തടയുകയും ചെയ്യുന്നതിലൂടെ എൽപിഎസ്-ഇൻഡ്യൂസ്ഡ് അക്യൂട്ട് ശ്വാസകോശ പരിക്കുകൾക്കെതിരെ ഇത് ഒരു സംരക്ഷണ പങ്ക് വഹിക്കുന്നു [128]. റെനിൻ-ആൻജിയോടെൻസിൻ സിസ്റ്റത്തിൽ പ്രവർത്തിക്കുന്ന പുതുതായി പ്രചാരത്തിലുള്ള ആൻജിയോടെൻസിൻ II റിസപ്റ്റർ ബ്ലോക്കറായ ഫിമസാർട്ടൻ രക്തസമ്മർദ്ദം കുറയ്ക്കുന്നു; ശസ്ത്രക്രിയയിലൂടെ ഏകപക്ഷീയമായ മൂത്രാശയ തടസ്സമുള്ള എലികളെ ചികിത്സിക്കാൻ ഫിമസാർട്ടൻ ഉപയോഗിക്കുന്നത് Nrf2, ആന്റിഓക്‌സിഡന്റ് പാത്ത്‌വേ എന്നിവ നിയന്ത്രിക്കുന്നതിലൂടെയും RAS, MAPK- കൾ എന്നിവ തടയുന്നതിലൂടെയും ഓക്സിഡേറ്റീവ് സമ്മർദ്ദം, വീക്കം, ഫൈബ്രോസിസ് എന്നിവ കുറയ്ക്കുന്നു [129]. തെക്കുകിഴക്കൻ ഏഷ്യയിൽ സപ്പനോൺ വ്യാപകമായി വിതരണം ചെയ്യപ്പെടുന്നു, അവിടെ ഇത് ഇൻഫ്ലുവൻസ വിരുദ്ധ, അലർജി വിരുദ്ധ, ന്യൂറോപ്രൊട്ടക്റ്റീവ് മരുന്നായി ഉപയോഗിക്കുന്നു; ഇത് Nrf2-നെ സജീവമാക്കുകയും NF-?B-യെ തടയുകയും ചെയ്യുന്നു, അതിനാൽ Nrf2- കൂടാതെ/അല്ലെങ്കിൽ NF-?B-യുമായി ബന്ധപ്പെട്ട രോഗങ്ങളുടെ ചികിത്സയിൽ ഇത് ഗുണം ചെയ്യും [130]. ബിക്സിൻ ഒറെല്ലാനയുടെ വിത്തുകളിൽ നിന്ന് വേർതിരിച്ചെടുത്ത ബിക്സിൻ മെക്സിക്കോയിലും തെക്കേ അമേരിക്കയിലും പകർച്ചവ്യാധികൾക്കും കോശജ്വലന രോഗങ്ങൾക്കും ഉപയോഗിക്കുന്നു; ഇത് കോശജ്വലന മധ്യസ്ഥർ, ആൽവിയോളാർ കാപ്പിലറി ചോർച്ച, ഓക്സിഡേറ്റീവ് കേടുപാടുകൾ എന്നിവയെ Nrf2-ആശ്രിത രീതിയിൽ വെന്റിലേഷൻ-ഇൻഡ്യൂസ്ഡ് ശ്വാസകോശ ക്ഷതം ലഘൂകരിക്കുന്നതിനും സാധാരണ ശ്വാസകോശ രൂപഘടന പുനഃസ്ഥാപിക്കുന്നതിനും കുറയ്ക്കുന്നു [131]. മറ്റ് സസ്യ സംയുക്തങ്ങളായ എപിഗല്ലോകാറ്റെച്ചിൻ ഗാലേറ്റ്, സൾഫോറഫെയ്ൻ, റെസ്‌വെറാട്രോൾ, ലൈക്കോപീൻ, ഗ്രീൻ ടീ എന്നിവ Nrf2 സിഗ്നലിംഗ് പാതയിലൂടെയുള്ള കോശജ്വലന രോഗങ്ങളിൽ ചികിത്സാ പ്രഭാവം ചെലുത്തുന്നു [132], [133], [134]. സിട്രസ് പഴത്തിൽ അടങ്ങിയിരിക്കുന്ന മറ്റൊരു ഫൈറ്റോകെമിക്കൽ, എറിയോഡിക്‌ടയോൾ, സിസ്‌പ്ലാറ്റിൻ മൂലമുണ്ടാകുന്ന കിഡ്‌നി ക്ഷതം, സെപ്‌സിസ് മൂലമുണ്ടാകുന്ന നിശിത ശ്വാസകോശ ക്ഷതം എന്നിവയിൽ വിരുദ്ധ ബാഹ്യാവിഷ്ക്കാരവും ആന്റിഓക്‌സിഡന്റും ഉണ്ടാക്കുന്നതായി റിപ്പോർട്ട് ചെയ്യപ്പെട്ടിട്ടുണ്ട്. മാക്രോഫേജുകളിലെ സൈറ്റോകൈനുകളുടെ പ്രകടനം [2], [135]. എന്നിരുന്നാലും, നിരവധി ഫൈറ്റോകെമിക്കലുകൾ വിവിധ മനുഷ്യ രോഗങ്ങൾ തടയുന്നതിനും ചികിത്സിക്കുന്നതിനും വലിയ വാഗ്ദാനങ്ങൾ കാണിക്കുന്നു, ചിലത് ഇതിനകം ക്ലിനിക്കൽ പരീക്ഷണ ഘട്ടത്തിലേക്ക് പ്രവേശിച്ചു (പട്ടിക 136).

ഈ പ്ലാന്റ് സംയുക്തങ്ങൾ പ്രധാനമായും കീപ്2 ന്റെ സിസ്റ്റൈൻ അവശിഷ്ടങ്ങൾ പരിഷ്ക്കരിക്കുന്ന ഇലക്ട്രോഫിലിക് മെറ്റീരിയലുകളുടെ രൂപത്തിൽ Nrf1 സിഗ്നലിംഗ് പാതയെ സജീവമാക്കുന്നു, ഇത് ARE-യുമായി സ്വതന്ത്ര ന്യൂക്ലിയർ Nrf2 ബൈൻഡിംഗിലേക്ക് നയിക്കുന്നു, തൽഫലമായി ബന്ധപ്പെട്ട ജീനിന്റെ ട്രാൻസ്ക്രിപ്ഷൻ സജീവമാക്കുന്നു.

കാൻസർ, മരണനിരക്ക്, വാർദ്ധക്യം, മസ്തിഷ്കം, പെരുമാറ്റം, ഹൃദ്രോഗം എന്നിവയിലും അതിലേറെ കാര്യങ്ങളിലും സൾഫോറഫേനും അതിന്റെ ഫലങ്ങളും

നിങ്ങളുടെ ഭക്ഷണത്തിൽ നിങ്ങൾക്ക് ലഭിക്കുന്ന ഏറ്റവും പ്രധാനപ്പെട്ട സസ്യ സംയുക്തങ്ങളിൽ ചിലതാണ് ഐസോത്തിയോസയനേറ്റുകൾ. ഈ വീഡിയോയിൽ ഞാൻ അവർക്കായി ഇതുവരെ ഉണ്ടാക്കിയിട്ടുള്ളതിൽ വച്ച് ഏറ്റവും സമഗ്രമായ കേസ് ഉണ്ടാക്കുന്നു. ചെറിയ ശ്രദ്ധാ കാലയളവ്? ചുവടെയുള്ള സമയ പോയിന്റുകളിലൊന്നിൽ ക്ലിക്കുചെയ്‌ത് നിങ്ങളുടെ പ്രിയപ്പെട്ട വിഷയത്തിലേക്ക് പോകുക. മുഴുവൻ ടൈംലൈൻ ചുവടെ.

പ്രധാന വിഭാഗങ്ങൾ:

• 00:01:14 - കാൻസറും മരണനിരക്കും
• 00:19:04 - വാർദ്ധക്യം
• 00:26:30 - തലച്ചോറും പെരുമാറ്റവും
• 00:38:06 - ഫൈനൽ റീക്യാപ്പ്
• 00:40:27 - ഡോസ്

മുഴുവൻ ടൈംലൈൻ:

• 00:00:34 - വീഡിയോയുടെ പ്രധാന ശ്രദ്ധാകേന്ദ്രമായ സൾഫോറാഫേനിന്റെ ആമുഖം.
• 00:01:14 - ക്രൂസിഫറസ് പച്ചക്കറി ഉപഭോഗവും എല്ലാ കാരണങ്ങളാൽ മരണനിരക്കും കുറയുന്നു.
• 00:02:12 - പ്രോസ്റ്റേറ്റ് കാൻസർ സാധ്യത.
• 00:02:23 - മൂത്രാശയ കാൻസർ സാധ്യത.
• 00:02:34 - പുകവലിക്കാരിൽ ശ്വാസകോശ അർബുദം ഉണ്ടാകാനുള്ള സാധ്യത.
• 00:02:48 - സ്തനാർബുദ സാധ്യത.
• 00:03:13 - സാങ്കൽപ്പികം: നിങ്ങൾക്ക് ഇതിനകം കാൻസർ ഉണ്ടെങ്കിൽ എന്തുചെയ്യും? (ഇടപെടൽ)
• 00:03:35 - ക്യാൻസറിനും മരണനിരക്കും അനുബന്ധ ഡാറ്റയെ നയിക്കുന്ന വിശ്വസനീയമായ സംവിധാനം.
• 00:04:38 - സൾഫോറഫേനും ക്യാൻസറും.
• 00:05:32 - എലികളിലെ മൂത്രാശയ ട്യൂമർ വികസനത്തിൽ ബ്രോക്കോളി മുളപ്പിച്ച സത്തിൽ ശക്തമായ സ്വാധീനം കാണിക്കുന്ന മൃഗ തെളിവുകൾ.
• 00:06:06 - പ്രോസ്റ്റേറ്റ് കാൻസർ രോഗികളിൽ സൾഫോറാഫേനിന്റെ നേരിട്ടുള്ള സപ്ലിമെന്റിന്റെ പ്രഭാവം.
• 00:07:09 - യഥാർത്ഥ ബ്രെസ്റ്റ് ടിഷ്യുവിലെ ഐസോത്തിയോസയനേറ്റ് മെറ്റബോളിറ്റുകളുടെ ബയോഅക്യുമുലേഷൻ.
• 00:08:32 - സ്തനാർബുദ മൂലകോശങ്ങളുടെ തടസ്സം.
• 00:08:53 - ചരിത്രപാഠം: പ്രാചീന റോമിൽ പോലും ബ്രാസിക്കകൾക്ക് ആരോഗ്യപരമായ ഗുണങ്ങളുണ്ടെന്ന് സ്ഥാപിക്കപ്പെട്ടു.
• 00:09:16 - കാർസിനോജൻ വിസർജ്ജനം (ബെൻസീൻ, അക്രോലിൻ) വർദ്ധിപ്പിക്കാനുള്ള സൾഫോറാഫേന്റെ കഴിവ്.
• 00:09:51 - ആന്റിഓക്‌സിഡന്റ് പ്രതികരണ ഘടകങ്ങൾ വഴി ഒരു ജനിതക സ്വിച്ച് ആയി NRF2.
• 00:10:10 - NRF2 ആക്ടിവേഷൻ എങ്ങനെയാണ് ഗ്ലൂട്ടത്തയോൺ-എസ്-കോൺജഗേറ്റുകൾ വഴി കാർസിനോജൻ വിസർജ്ജനം വർദ്ധിപ്പിക്കുന്നത്.
• 00:10:34 - ബ്രസ്സൽസ് മുളകൾ ഗ്ലൂട്ടത്തയോൺ-എസ്-ട്രാൻസ്ഫെറേസ് വർദ്ധിപ്പിക്കുകയും ഡിഎൻഎ കേടുപാടുകൾ കുറയ്ക്കുകയും ചെയ്യുന്നു.
• 00:11:20 - ബ്രൊക്കോളി മുളപ്പിച്ച പാനീയം ബെൻസീൻ വിസർജ്ജനം 61% വർദ്ധിപ്പിക്കുന്നു.
• 00:13:31 - ബ്രൊക്കോളി മുളപ്പിച്ച ഹോമോജെനേറ്റ് മുകളിലെ ശ്വാസനാളത്തിൽ ആന്റിഓക്‌സിഡന്റ് എൻസൈമുകൾ വർദ്ധിപ്പിക്കുന്നു.
• 00:15:45 - ക്രൂസിഫറസ് പച്ചക്കറി ഉപഭോഗവും ഹൃദ്രോഗ മരണവും.
• 00:16:55 - ബ്രോക്കോളി മുളപ്പിച്ച പൊടി രക്തത്തിലെ ലിപിഡുകളും ടൈപ്പ് 2 പ്രമേഹരോഗികളിൽ മൊത്തത്തിലുള്ള ഹൃദ്രോഗ സാധ്യതയും മെച്ചപ്പെടുത്തുന്നു.
• 00:19:04 - പ്രായമാകൽ വിഭാഗത്തിന്റെ തുടക്കം.
• 00:19:21 - സൾഫോറഫേൻ അടങ്ങിയ ഭക്ഷണക്രമം വണ്ടുകളുടെ ആയുസ്സ് 15 മുതൽ 30% വരെ വർദ്ധിപ്പിക്കുന്നു (ചില അവസ്ഥകളിൽ).
• 00:20:34 - ദീർഘായുസ്സിന് കുറഞ്ഞ വീക്കം പ്രാധാന്യം.
• 00:22:05 - ക്രൂസിഫറസ് പച്ചക്കറികളും ബ്രൊക്കോളി മുളപ്പിച്ച പൊടിയും മനുഷ്യരിൽ പലതരം കോശജ്വലന മാർക്കറുകൾ കുറയ്ക്കുന്നതായി തോന്നുന്നു.
• 00:23:40 - മിഡ്-വീഡിയോ റീക്യാപ്പ്: കാൻസർ, പ്രായമാകൽ വിഭാഗങ്ങൾ
• 00:24:14 - വാർദ്ധക്യത്തിൽ സൾഫോറഫെയ്ൻ അഡാപ്റ്റീവ് ഇമ്മ്യൂൺ ഫംഗ്ഷൻ മെച്ചപ്പെടുത്തുമെന്ന് മൗസ് പഠനങ്ങൾ സൂചിപ്പിക്കുന്നു.
• 00:25:18 - കഷണ്ടിയുടെ ഒരു മൗസ് മോഡലിൽ സൾഫോറഫെയ്ൻ മുടി വളർച്ച മെച്ചപ്പെടുത്തി. ചിത്രം 00:26:10.
• 00:26:30 - തലച്ചോറിന്റെയും പെരുമാറ്റ വിഭാഗത്തിന്റെയും തുടക്കം.
• 00:27:18 - ഓട്ടിസത്തിൽ ബ്രോക്കോളി മുളപ്പിച്ച സത്തിൽ പ്രഭാവം.
• 00:27:48 - സ്കീസോഫ്രീനിയയിൽ ഗ്ലൂക്കോറഫാനിന്റെ പ്രഭാവം.
• 00:28:17 - ഡിപ്രഷൻ ചർച്ചയുടെ തുടക്കം (വിശ്വസനീയമായ മെക്കാനിസവും പഠനങ്ങളും).
• 00:31:21 - സമ്മർദ്ദം മൂലമുണ്ടാകുന്ന വിഷാദരോഗത്തിന്റെ 10 വ്യത്യസ്ത മാതൃകകൾ ഉപയോഗിച്ചുള്ള മൗസ് പഠനം, ഫ്ലൂക്സൈറ്റിൻ (പ്രോസാക്ക്) പോലെ ഫലപ്രദമാണെന്ന് കാണിക്കുന്നു.
• 00:32:00 - എലികളിൽ ഗ്ലൂക്കോറഫാനിൻ നേരിട്ട് കഴിക്കുന്നത് സാമൂഹിക തോൽവി സ്ട്രെസ് മോഡലിൽ നിന്നുള്ള വിഷാദം തടയുന്നതിന് സമാനമായി ഫലപ്രദമാണെന്ന് പഠനം കാണിക്കുന്നു.
• 00:33:01 - ന്യൂറോഡീജനറേഷൻ വിഭാഗത്തിന്റെ തുടക്കം.
• 00:33:30 - സൾഫോറഫെയ്ൻ, അൽഷിമേഴ്സ് രോഗം.
• 00:33:44 - സൾഫോറഫെയ്ൻ, പാർക്കിൻസൺസ് രോഗം.
• 00:33:51 - സൾഫോറഫേൻ, ഹങ്ടിംഗ്ടൺസ് രോഗം.
• 00:34:13 - സൾഫോറഫേൻ ഹീറ്റ് ഷോക്ക് പ്രോട്ടീനുകൾ വർദ്ധിപ്പിക്കുന്നു.
• 00:34:43 - ട്രോമാറ്റിക് ബ്രെയിൻ ഇൻജുറി വിഭാഗത്തിന്റെ തുടക്കം.
• 00:35:01 - ടിബിഐക്ക് ശേഷം സൾഫോറാഫെയ്ൻ കുത്തിവയ്ക്കുന്നത് മെമ്മറി മെച്ചപ്പെടുത്തുന്നു (മൗസ് പഠനം).
• 00:35:55 ​​- സൾഫോറഫേനും ന്യൂറോണൽ പ്ലാസ്റ്റിറ്റിയും.
• 00:36:32 - എലികളിലെ ടൈപ്പ് II പ്രമേഹത്തിന്റെ മാതൃകയിൽ സൾഫോറഫെയ്ൻ പഠനം മെച്ചപ്പെടുത്തുന്നു.
• 00:37:19 - സൾഫോറഫെയ്ൻ, ഡുചെൻ മസ്കുലർ ഡിസ്ട്രോഫി.
• 00:37:44 - മസിൽ സാറ്റലൈറ്റ് സെല്ലുകളിൽ മയോസ്റ്റാറ്റിൻ തടസ്സം (ഇൻ വിട്രോ).
• 00:38:06 - ലേറ്റ്-വീഡിയോ റീക്യാപ്പ്: മരണനിരക്കും ക്യാൻസറും, ഡിഎൻഎ കേടുപാടുകൾ, ഓക്സിഡേറ്റീവ് സമ്മർദ്ദവും വീക്കവും, ബെൻസീൻ വിസർജ്ജനം, ഹൃദയ സംബന്ധമായ അസുഖം, ടൈപ്പ് II പ്രമേഹം, തലച്ചോറിലെ ഫലങ്ങൾ (വിഷാദം, ഓട്ടിസം, സ്കീസോഫ്രീനിയ, ന്യൂറോ ഡിജനറേഷൻ), NRF2 പാത.
• 00:40:27 - ബ്രോക്കോളി മുളകളുടെയോ സൾഫോറാഫേന്റെയോ അളവ് കണ്ടെത്തുന്നതിനെക്കുറിച്ചുള്ള ചിന്തകൾ.
• 00:41:01 - വീട്ടിൽ മുളയ്ക്കുന്നതിനെക്കുറിച്ചുള്ള കഥകൾ.
• 00:43:14 - പാചക താപനിലയിലും സൾഫോറഫേൻ പ്രവർത്തനത്തിലും.
• 00:43:45 - ഗ്ലൂക്കോറഫാനിനിൽ നിന്ന് സൾഫോറാഫേനിന്റെ ഗട്ട് ബാക്ടീരിയ പരിവർത്തനം.
• 00:44:24 - പച്ചക്കറികളിൽ നിന്നുള്ള സജീവമായ മൈറോസിനേസുമായി സംയോജിപ്പിക്കുമ്പോൾ സപ്ലിമെന്റുകൾ നന്നായി പ്രവർത്തിക്കുന്നു.
• 00:44:56 - പാചക വിദ്യകളും ക്രൂസിഫറസ് പച്ചക്കറികളും.
• 00:46:06 - ഐസോത്തിയോസയനേറ്റ്സ് ഗോയിട്രോജൻ ആയി.

നിഗമനങ്ങളിലേക്ക്

നിലവിൽ, വീക്കം സംഭവിക്കുന്നതിൽ Nrf2/Keap1/ARE സിഗ്നലിംഗ് പാത്ത്‌വേയുടെ പങ്കിനെക്കുറിച്ച് വളരെയധികം ഗവേഷണങ്ങൾ ശ്രദ്ധ കേന്ദ്രീകരിച്ചിട്ടുണ്ട്. Nrf2 നിയന്ത്രിക്കുന്ന എൻസൈമുകളിൽ, HO-1 പ്രതിനിധി സമ്മർദ്ദ പ്രതികരണ എൻസൈമുകളിൽ ഒന്നാണ്. HO-1 ന് പ്രമുഖ ആൻറി-ഇൻഫ്ലമേറ്ററി, ആന്റിഓക്‌സിഡന്റ് ഗുണങ്ങളുണ്ട്. പൊതുവേ, Nrf2 സിഗ്നലിംഗ് പാത്ത്‌വേ സൈറ്റോകൈനുകൾ, കീമോക്കിൻ റിലീസിംഗ് ഘടകങ്ങൾ, MMP-കൾ, മറ്റ് കോശജ്വലന മധ്യസ്ഥരായ COX-2, iNOS ഉൽപ്പാദനം എന്നിവയെ പ്രതികൂലമായി നിയന്ത്രിക്കുന്നു, ഇത് പ്രസക്തമായ NF-kB, MAPK പാതകളെയും വീക്കം നിയന്ത്രിക്കുന്ന മറ്റ് നെറ്റ്‌വർക്കുകളെയും നേരിട്ടോ അല്ലാതെയോ ബാധിക്കുന്നു. Nrf2, NF-?B സിഗ്നലിംഗ് പാതകൾ ഡൗൺസ്ട്രീം ടാർഗെറ്റ് പ്രോട്ടീനുകളുടെ ട്രാൻസ്ക്രിപ്ഷൻ അല്ലെങ്കിൽ ഫംഗ്ഷൻ നിയന്ത്രിക്കുന്നതിന് ഇടപഴകുന്നതായി നിർദ്ദേശിക്കപ്പെടുന്നു. NRf2 മുഖേന NF-?B-മെഡിയേറ്റഡ് ട്രാൻസ്‌ക്രിപ്‌ഷണൽ പ്രവർത്തനം അടിച്ചമർത്തൽ അല്ലെങ്കിൽ നിർജ്ജീവമാക്കുന്നത് മിക്കവാറും വീക്കം സംഭവിക്കുന്നതിന്റെ ആദ്യഘട്ടത്തിലാണ് സംഭവിക്കുന്നത്, കാരണം NF-?B ഒരു കൂട്ടം പ്രോ-ഇൻഫ്ലമേറ്ററി മീഡിയേറ്റർമാരുടെ ഡി നോവോ സിന്തസിസിനെ നിയന്ത്രിക്കുന്നു. എന്നിരുന്നാലും, Nrf2 ഉം JAK/STAT പോലുള്ള മറ്റ് സിഗ്നലിംഗ് പാതകളും തമ്മിൽ ബന്ധമുണ്ടോ, വീക്കം സംഭവിക്കുന്ന പ്രകൃതിദത്ത സസ്യ സ്രോതസ്സുകളിൽ നിന്ന് ഉരുത്തിരിഞ്ഞ നിലവിലെ Nrf2 ആക്റ്റിവേറ്ററുകളുടെ പ്രാധാന്യം, ജൈവ പ്രവർത്തനം എങ്ങനെ മെച്ചപ്പെടുത്താം എന്നിങ്ങനെയുള്ള ചില പരിമിതികൾ ഇപ്പോഴും ഗവേഷണത്തിൽ ഉണ്ട്. ഈ സംയുക്തങ്ങളുടെ ലക്ഷ്യം വർദ്ധിപ്പിക്കുകയും ചെയ്യുക. ഇവയ്ക്ക് കൂടുതൽ പരീക്ഷണാത്മക സാധൂകരണം ആവശ്യമാണ്.

കൂടാതെ, Nrf2 സിഗ്നലിംഗ് പാതയ്ക്ക് > 600 ജീനുകളെ നിയന്ത്രിക്കാൻ കഴിയും [163], അതിൽ > 200 എൻകോഡ് സൈറ്റോപ്രോട്ടക്ടീവ് പ്രോട്ടീനുകൾ [164] വീക്കം, കാൻസർ, ന്യൂറോ ഡിജനറേറ്റീവ് രോഗങ്ങൾ, മറ്റ് പ്രധാന രോഗങ്ങൾ എന്നിവയുമായി ബന്ധപ്പെട്ടിരിക്കുന്നു [165]. പല അർബുദങ്ങളിലും Nrf2 സിഗ്നലിംഗ് പാത്ത്‌വേ നിയന്ത്രണവിധേയമല്ല, അതിന്റെ ഫലമായി Nrf2 ആശ്രിത ജീൻ ബാറ്ററിയുടെ വ്യതിരിക്തമായ ആവിഷ്‌കാരത്തിന് കാരണമാകുന്നു എന്ന് സൂചിപ്പിക്കുന്ന വർദ്ധിച്ചുവരുന്ന തെളിവുകൾ. മാത്രമല്ല, ഓക്സിഡേറ്റീവ് സ്ട്രെസ് സംബന്ധമായ രോഗങ്ങളിൽ പ്രത്യേകിച്ച് ക്യാൻസറിൽ വീക്കം ഒരു പ്രധാന പങ്ക് വഹിക്കുന്നു. വീക്കത്തെ പ്രതിരോധിക്കാൻ നിരവധി Nrf2 ആക്റ്റിവേറ്ററുകളുടെ പ്രയോഗം Nrf2 ഡൗൺസ്ട്രീം ജീനുകളുടെ അസാധാരണമായ പ്രകടനത്തിന് കാരണമായേക്കാം, ഇത് ഓങ്കോജെനിസിസും കീമോ കൂടാതെ/അല്ലെങ്കിൽ റേഡിയോ തെറാപ്പിക്ക് പ്രതിരോധവും ഉണ്ടാക്കുന്നു. അതിനാൽ, Nrf2-ന്റെ പ്ലിയോട്രോപിക് ഇഫക്റ്റുകൾ കുറയ്ക്കുന്നതിന് വളരെ നിർദ്ദിഷ്ട ആക്റ്റിവേറ്ററുകൾ വികസിപ്പിച്ചേക്കാം. Nrf2-ന്റെ നിരവധി ആക്റ്റിവേറ്ററുകൾ ഓക്സിഡേറ്റീവ് സ്ട്രെസ് സംബന്ധമായ രോഗങ്ങളിൽ വിരുദ്ധ ബാഹ്യാവിഷ്ക്കാര പ്രവർത്തനങ്ങളിൽ ഗണ്യമായ പുരോഗതി കാണിച്ചു. എഫ്ഡിഎ അംഗീകരിച്ചതും മൾട്ടിപ്പിൾ സ്ക്ലിറോസിസ് (എംഎസ്) പോലുള്ള കോശജ്വലന രോഗങ്ങളുടെ ചികിത്സയ്ക്കായി വ്യാപകമായി ഉപയോഗിക്കുന്നതുമായ എൻആർഎഫ്2 ആക്റ്റിവേറ്ററിന്റെ മികച്ച ഉദാഹരണം ഡൈമെതൈൽ ഫ്യൂമറേറ്റാണ്. ധാരാളം രോഗികളിൽ മൾട്ടിപ്പിൾ സ്ക്ലിറോസിസിന്റെ ആവർത്തിച്ചുള്ള രൂപങ്ങളെ ചികിത്സിക്കാൻ Tecfidera (ബയോജെൻ ഡൈമെതൈൽ ഫ്യൂമറേറ്റിന്റെ രജിസ്റ്റർ ചെയ്ത പേര്) ഫലപ്രദമായി ഉപയോഗിക്കുന്നു [152]. എന്നിരുന്നാലും, കോശജ്വലന രോഗങ്ങൾ ചികിത്സിക്കാൻ Nrf2 ആക്റ്റിവേറ്ററുകൾ ഉപയോഗിക്കുന്നതിന്റെ ഫലപ്രാപ്തിക്ക് Nrf2 ന്റെ ദോഷകരമായ ഫലങ്ങൾ ഒഴിവാക്കാൻ കൂടുതൽ സാധൂകരണം ആവശ്യമാണ്. അതിനാൽ, Nrf2-ന്റെ മധ്യസ്ഥതയിലുള്ള ആൻറി-ഇൻഫ്ലമേഷൻ പ്രവർത്തനത്തിനുള്ള ചികിത്സകളുടെ വികസനം കാര്യമായ ക്ലിനിക്കൽ സ്വാധീനം ചെലുത്തും. ലോകമെമ്പാടുമുള്ള Nrf2 സിഗ്നലിംഗ് പാതയെക്കുറിച്ച് നടന്നുകൊണ്ടിരിക്കുന്ന പഠനങ്ങൾ വീക്കം ലക്ഷണങ്ങളെ നിയന്ത്രിക്കുന്നതിനും ക്യാൻസറിനെ തടയുന്നതിനും ചികിത്സിക്കുന്നതിനും ന്യൂറോ ഡിജെനറേറ്റീവ്, മറ്റ് പ്രധാന രോഗങ്ങൾ എന്നിവ തടയുന്നതിനും ചികിത്സിക്കുന്നതിനുമായി ഉയർന്ന ലക്ഷ്യത്തോടെയുള്ള ചികിത്സാ ഏജന്റുകൾ വികസിപ്പിക്കുന്നതിലാണ്.

അക്നോളജ്മെന്റ്

Sciencedirect.com/science/article/pii/S0925443916302861#t0005

ഉപസംഹാരമായി, Nrf2 മനുഷ്യശരീരത്തിലെ ഓക്സിഡേറ്റീവ് സമ്മർദ്ദത്തിന്റെ അളവ് മനസ്സിലാക്കുകയും ആത്യന്തികമായി ആന്റിഓക്‌സിഡന്റുകളുടെയും വിഷാംശം ഇല്ലാതാക്കുന്ന എൻസൈമുകളുടെയും ജീനുകളുടെയും നിയന്ത്രണം പ്രോത്സാഹിപ്പിക്കുന്നതിനും സഹായിക്കുന്നു. കാരണം, ഓക്‌സിഡേറ്റീവ് സ്ട്രെസിന്റെ വർദ്ധിച്ച അളവ് മൂലമുണ്ടാകുന്ന വിട്ടുമാറാത്ത വീക്കം ന്യൂറോ ഡിജനറേറ്റീവ് രോഗങ്ങളുമായി ബന്ധപ്പെട്ടിരിക്കുന്നു. Nrf2 ഒരു പ്രധാന പങ്ക് വഹിക്കും അൽഷിമേഴ്‌സ് രോഗം പോലുള്ള ആരോഗ്യ പ്രശ്‌നങ്ങളുടെ ചികിത്സയിൽ. ഞങ്ങളുടെ വിവരങ്ങളുടെ വ്യാപ്തി കൈറോപ്രാക്‌റ്റിക്, നട്ടെല്ല് ആരോഗ്യ പ്രശ്‌നങ്ങളിൽ മാത്രമായി പരിമിതപ്പെടുത്തിയിരിക്കുന്നു. വിഷയം ചർച്ച ചെയ്യാൻ, ഡോ. ജിമെനെസിനോട് ചോദിക്കാൻ മടിക്കേണ്ടതില്ല അല്ലെങ്കിൽ ഞങ്ങളെ ബന്ധപ്പെടുക915-850-0900 .

ഡോ. അലക്സ് ജിമെനെസ് ക്യൂറേറ്റ് ചെയ്തത്

ഇതിൽ നിന്ന് പരാമർശിച്ചത്: Sciencedirect.com

അധിക വിഷയ ചർച്ച: ശസ്ത്രക്രിയ കൂടാതെ കാൽമുട്ട് വേദന ഒഴിവാക്കുക

കാൽമുട്ടിന് പരിക്കുകൾ കൂടാതെ/അല്ലെങ്കിൽ വിവിധ അവസ്ഥകൾ കാരണം സംഭവിക്കാവുന്ന ഒരു അറിയപ്പെടുന്ന ലക്ഷണമാണ് കാൽമുട്ട് വേദന.സ്പോർട്സ് പരിക്കുകൾ. കാൽമുട്ട് മനുഷ്യ ശരീരത്തിലെ ഏറ്റവും സങ്കീർണ്ണമായ സന്ധികളിൽ ഒന്നാണ്, കാരണം ഇത് നാല് അസ്ഥികൾ, നാല് അസ്ഥിബന്ധങ്ങൾ, വിവിധ ടെൻഡോണുകൾ, രണ്ട് മെനിസ്കി, തരുണാസ്ഥി എന്നിവയുടെ വിഭജനം കൊണ്ട് നിർമ്മിതമാണ്. അമേരിക്കൻ അക്കാദമി ഓഫ് ഫാമിലി ഫിസിഷ്യൻസിന്റെ അഭിപ്രായത്തിൽ, കാൽമുട്ട് വേദനയുടെ ഏറ്റവും സാധാരണമായ കാരണങ്ങൾ പാറ്റെല്ലാർ സബ്‌ലക്‌സേഷൻ, പാറ്റെല്ലാർ ടെൻഡിനിറ്റിസ് അല്ലെങ്കിൽ ജമ്പേഴ്‌സ് കാൽമുട്ട്, ഓസ്‌ഗുഡ്-ഷ്‌ലാറ്റർ രോഗം എന്നിവയാണ്. 60 വയസ്സിനു മുകളിലുള്ളവരിലാണ് കാൽമുട്ട് വേദന കൂടുതലായി കാണപ്പെടുന്നതെങ്കിലും കുട്ടികളിലും കൗമാരക്കാരിലും മുട്ടുവേദന ഉണ്ടാകാം. റൈസ് രീതികൾ പിന്തുടർന്ന് മുട്ടുവേദന വീട്ടിൽ തന്നെ ചികിത്സിക്കാം, എന്നിരുന്നാലും, കഠിനമായ കാൽമുട്ട് പരിക്കുകൾക്ക് കൈറോപ്രാക്റ്റിക് കെയർ ഉൾപ്പെടെ ഉടനടി വൈദ്യസഹായം ആവശ്യമായി വന്നേക്കാം. �

എക്സ്ട്രാ എക്സ്ട്രാ | പ്രധാന വിഷയം: ശുപാർശ ചെയ്യുന്ന എൽ പാസോ, ടിഎക്സ് കൈറോപ്രാക്റ്റർ

***