EZ ഓൺലൈൻ രോഗിയുടെ ഫോം

എടുക്കുക അല്ലെങ്കിൽ പങ്കിടുക നമ്മുടെ ഓൺലൈൻ പ്രാഥമിക ചരിത്രം & രോഗി രജിസ്ട്രേഷൻ ഫോം. നമുക്ക് സൗകര്യപ്രദമാണ് അച്ചടിക്കാവുന്ന പതിപ്പുകൾ. ഇന്ന് ഞങ്ങളെ വിളിക്കുക: 915-850-0900

ഇപ്പോൾ പങ്കു വയ്ക്കുക *

ഫംഗ്ഷണൽ മെഡിസിൻ ®

ശ്രദ്ധിക്കുക: ഞങ്ങളുടെ ഭാഗമായി കടുത്ത പരിക്കുള്ള ചികിത്സ പ്രാക്ടീസ് ചെയ്യുകഞങ്ങൾ ഇപ്പോൾ വാഗ്ദാനം ചെയ്യുന്നു ഫംഗ്ഷണൽ മെഡിസിൻ ഇന്റഗ്രേറ്റീവ് വിലയിരുത്തലുകളും ചികിത്സകളും * നമ്മുടെ ഉള്ളിൽ ക്ലിനിക്കൽ സ്കോപ്പ് വിട്ടുമാറാത്ത കുറവുള്ള അസുഖങ്ങൾക്കായി. കൂടുതലറിവ് നേടുക* ഇന്ന് ഞങ്ങളെ വിളിക്കുക: 915-850-0900

പ്രവർത്തനം ഔഷധ പഠനം
വിഭാഗങ്ങൾ: വിഷവിപ്പിക്കൽ ഫങ്ഷണൽ മെഡിസിൻ ആരോഗ്യം ഹോളിസ്റ്റിക് മെഡിസിൻ പ്രകൃതി ആരോഗ്യം പോഷകാഹാരം ഓക്സിഡേറ്റീവ് സ്ട്രേസ് റെമഡീസ് ഗവേഷണ പഠനങ്ങൾ ചികിത്സകൾ നന്നായി

NRF2 നും Neurodegenerative Diseases എന്നതിന്റെ ഇംപാക്റ്റ് സംബന്ധിച്ചും

പങ്കിടുക

അൽഷിമേഴ്സ് രോഗം, പാർക്കിൻസൺസ് രോഗം തുടങ്ങിയ ന്യൂറോഡെഗെനേറ്റീവ് രോഗങ്ങൾ ലോകമെമ്പാടുമുള്ള ദശലക്ഷക്കണക്കിന് വ്യക്തികളെ സ്വാധീനിക്കുന്നു. അനേകം ചികിത്സാരീതികൾ പല ന്യൂറോഡെൻഗേരറ്റിക് അസുഖങ്ങളുടെ ലക്ഷണങ്ങളിലേക്കും ലഭ്യമാണ്, എങ്കിലും ഫലങ്ങൾ പലപ്പോഴും പരിമിതമാണ്. ആന്തരികവും ബാഹ്യവുമായ ഘടകങ്ങൾ മൂലം ഉണ്ടാകുന്ന ഓക്സീറ്റീവ് സ്ട്രെസ്സ് ന്യൂറോഡെഗെനേറ്റീവ് രോഗങ്ങളുടെ വികസനത്തിന് കാരണമാകുമെന്ന് ഗവേഷണ പഠനങ്ങൾ കണ്ടെത്തിയിട്ടുണ്ട്. എസ് ട്രാൻസ്ക്രിപ്ഷൻ ഘടകം, Nrf2, ഓക്സിഡൻറ് സ്ട്രെസ്സിനെ പ്രതിരോധിക്കുന്നതിനുള്ള പ്രധാന പ്രതിരോധ സംവിധാനം എന്ന നിലയിൽ പ്രവർത്തിക്കാൻ തീരുമാനിച്ചിരിക്കുകയാണ്. ചുവടെയുള്ള ലേഖനത്തിന്റെ ഉദ്ദേശ്യം അതിന്റെ ഫലങ്ങളെ കാണിച്ചുകൊണ്ടാണ് ന്യൂറോഡെഗെനേറ്റീവ് രോഗങ്ങൾക്കുള്ള Nrf2.

ട്രാൻസ്ക്രിപ്ഷൻ ഫാക്ടർ NRF2 ഉപയോഗിച്ച് പ്രോട്ടോസ്റ്റാസസിൻറെ മോഡുലേഷൻ

Neurodegenerative രോഗങ്ങൾ പ്രത്യേക പ്രോട്ടീൻ അഗ്രഗേറ്റുകളുടെ കുതിച്ചുചാട്ടവുമായി ബന്ധപ്പെട്ടിരിക്കുന്നു. പരിക്കേറ്റ മസ്തിഷ്കവും പ്രോട്ടീസ്റ്റോസിസ് നഷ്ടപ്പെടലും തമ്മിലുള്ള അടുപ്പമുള്ള ബന്ധം സൂചിപ്പിക്കുന്നു. സിഗ്നലിങ് പാത്ത്വേയ്സ്, ജീൻ എക്സ്പ്രഷൻ, പ്രോട്ടീൻ ഡീഗ്രഡേഷൻ സിസ്റ്റങ്ങളുടെ നിയന്ത്രണം സംയോജിപ്പിക്കുന്ന വൈഡ് ശൃംഖലയുടെ പ്രോട്ടോമുകളുടെ നന്ദി സമൃദ്ധമായി കോശങ്ങൾ നിയന്ത്രിക്കുന്ന കോശങ്ങളെ പ്രോട്ടോസ്താസിസ് സൂചിപ്പിക്കുന്നു. ട്രാൻസ്ക്രിപ്ഷൻ ഘടകം NRF2 (ആണവ ഘടകം (erythroid-derived 2) -ന് സമാനമായി, പ്രോട്ടോസ്റ്റാസസിൻറെ ട്രാൻസ്ക്രിപ്ഷണൽ മോഡുലേഷൻ സംബന്ധിച്ച ഏറ്റവും പ്രസക്തമായ കണ്ടെത്തലുകൾ ചുരുക്കിപ്പറയാനായി ഈ അവലോകനം ശ്രമിക്കുന്നു. ആൻറിഓക്സിഡന്റ് സെൽ പ്രതികരണത്തിന്റെ മാസ്റ്റർ റെഗുലേറ്റർ ആയി NRF2 ക്ലാസിക്കായി കണക്കാക്കപ്പെട്ടിരുന്നു, നിലവിൽ ട്രാൻഡക്ഷൻ മെഷീന്റെ ഒരു പ്രധാന ഘടകം പ്രോട്ടസ്റ്റോസിസ് നിലനിർത്താൻ നിലവിൽ വരുന്നു. നമ്മൾ ചർച്ച ചെയ്യുമ്പോൾ, കോർഡിനേറ്റഡ് ആൻഡ് പെഡ്യൂറബിൾ ട്രാൻസ്ക്രിപ്ഷണൽ പ്രതികരണത്തെ രൂപപ്പെടുത്തുന്നതിനായി തെറ്റായി പൊതിഞ്ഞ പ്രോട്ടീൻ ശേഖരത്തിൽ നിന്ന് ഉരുത്തിരിഞ്ഞ അടിയന്തിര സിഗ്നലുകൾ സമാഹരിക്കുന്ന ഒരു കേന്ദ്രമായി എൻആർഎഫ്എക്സ്എക്സ്എക്സ്എക്സ് കരുതുന്നു. എൻഡോപ്ലാസ്മിക് റിട്ടിുല്യൂമ ഫിസിയോളജി, പ്രോറ്റാസോം, ഓട്ടോഫാഗി എന്നീ മരുന്നുകളുടെ നിയന്ത്രണത്തിൽ ഉൾപ്പെട്ടിരിക്കുന്ന ജീനുകളുടെ നിയന്ത്രണവുമായി ബന്ധപ്പെട്ട NRF2 ഫംഗ്ഷനുകൾ ഇത് നേടുന്നു.

അടയാളവാക്കുകൾ: Neurodegenerative രോഗങ്ങൾ, പൊട്ടാത്ത പ്രോട്ടീൻ പ്രതികരണം, പ്രോട്ടസോം, Ubiquitin, Autophagy, ഓക്സിഡേറ്റീവ് സ്ട്രെസ്സ്

അബ്രീവിയേഷൻസ്

ശാസ്ത്രീയമായ / സയൻസ് / ഘടന / പോഷകാഹാരം

അവതാരിക

ഇപ്പോൾ സെല്ലുലാർ ഹോമിയോസ്റ്റാസിസ് മാസ്റ്റര് റെഗുലേറ്റർ ആയി കണക്കാക്കപ്പെട്ടിട്ടുള്ള ഒരു അടിസ്ഥാന ലസിൻ-സിപ്പറിന്റെ പ്രോട്ടീൻ ആണ് ആണവോർജ്ജ ഘടകം (erythroid-derived 2) - 2 (NRF2). ആന്റിഓക്സിഡന്റ് പ്രതികരണ ഘടകം (ARE) [250], [1], [X], [2], [3], [4], [5] എന്നിവയെ സൂചിപ്പിക്കുന്ന ജൈവ ജേണലുകളിൽ അടങ്ങിയിരിക്കുന്ന 6- ലധികം ജീനുകളിൽ അടങ്ങിയിരിക്കുന്ന ബസൽ, ഊർജ്ജസ്വലമായ ആവിർഭാവം ഇത് നിയന്ത്രിക്കുന്നു. ഈ ജീനുകൾ ഘട്ടത്തിൽ പങ്കെടുക്കാൻ ഞാൻ രണ്ടാംനിര മൂന്നാമൻ ജൈവിക പ്രതികരണങ്ങൾ, ഗ്ലുതഥിഒനെ ആൻഡ് പെരൊക്സിരെദൊക്സിന് / ഥിഒരെദൊക്സിന് ഉപാപചയ, പെംതൊസെ ഫോസ്ഫേറ്റ് പാതയോരങ്ങൾ ആൻഡ്: Malic എൻസൈം വഴി നദ്ഫ് ഉത്പാദനം, ഫാറ്റി ആസിഡ് ഓക്സീകരണം, ഇരുമ്പ് ഉപാപചയ, ഒപ്പം പ്രൊതെഒസ്തസിസ് [ക്സനുമ്ക്സ]. ഈ വിശാലമായ സൈറ്റോട്രൊടിക്കേറ്റീവ് പ്രവർത്തനങ്ങൾ കാരണം, NRF2 ലെ ഒരു ഔഷധചോർക്കൽ ഓക്സിഡേറ്റീവ്, കോശജ്വലനം, പ്രോറ്റോടോക്സിക് സ്ട്രെസ്സ് എന്നിവ ഉൾപ്പെടെയുള്ള ദീർഘകാല രോഗങ്ങളുടെ പ്രധാന കുറ്റവാളികളുടെ പ്രഭാവത്തെ ലഘൂകരിച്ചേക്കാം. ആൻറിഓക്സിഡന്റ് പ്രതിരോധവും വീക്കം പരിഹരിക്കുന്നതിനുള്ള മോഡിക്കലുമായ NRF2- ന്റെ പങ്ക് നിരവധി പഠനങ്ങളിൽ അഭിസംബോധന ചെയ്യപ്പെട്ടിട്ടുണ്ട് (പരിശോധിച്ചു [7]). പ്രോട്ടീൻസ്ട്രേഷനിൽ, അതായത്, പ്രോട്ടീൻ സിന്തസിസ്, മടക്കുകൾ, കടത്തൽ, തരംതാഴ്ത്തുന്നതിനുള്ള ഹോമോസ്റ്റോമാറ്റിക് നിയന്ത്രണം എന്നിവയിൽ നാം ശ്രദ്ധ കേന്ദ്രീകരിക്കും. Neurodegenerative രോഗങ്ങളുടെ പശ്ചാത്തലത്തിൽ ഉദാഹരണങ്ങൾ നൽകും.

പ്രോട്ടോസ്റ്റാസിസ് നഷ്ടപ്പെടുന്നത് ന്യൂറോഡെഗെനറിറ്റി ഡിസീസുകളിലെ NRF2 പ്രവർത്തനം

ചില പ്രോട്ടീനുകളുടെ സ്വാഭാവിക അഗ്രിഗേഷനുകൾ ഉണ്ടാകുന്നത് ന്യൂറോഡെൻഗനേറ്റീവ് അസുഖങ്ങളുടെ ഒരു പൊതുവായ മുഖമുദ്രയാണ്. പാർക്കിൻസൺസ് ഡിസീസ് (പിഡി), β-അമീലോയിഡ് (എ ബി) പ്ലാക്സ്, ഹൈപ്പർ ഫോസ്ഫോറലിറ്റഡ് ട മൂ ന്യൂറോഫിബ്രില്ലറി ടംഗുകൾ, അൽഷിമേഴ്സ് രോഗം (AD), ഹണ്ടിങ്ടൺസ് അമോട്രോഫിക് ലാറ്ററൽ സ്ക്ലിറോസിസ് (ALS), പ്രിയോൺ പ്രോമിൻ (PrP), സ്പോങ്കിഫൈഫോസ് എൻസെഫലോപ്പതികൾ തുടങ്ങിയവയിൽ പ്രോട്ടീൻ 1 (TDP-1), പ്രോട്ടീൻ അഗ്രഗേറ്റ്സ് എന്നിവ ധാരാളം സെല്ലുലാർ പാരിജുകൾ, അത് എൻആർഎഫ്എക്സ്എൻഎക്സ്എക്സ് ഘടകങ്ങളെ സ്വാധീനിക്കും.

നിയന്ത്രണത്തിന്റെ വിവിധ പാളികൾ NRF2 പ്രവർത്തനം കർശനമായി നിയന്ത്രിക്കുക

ശാരീരിക അവസ്ഥകളിൽ, കോശങ്ങളുടെ അഭാവം കാരണം കോശങ്ങൾക്ക് കുറഞ്ഞ NRF2 പ്രോട്ടീൻ അളവ് കാണിക്കുന്നു. വിവിധ ഉത്തേജകങ്ങൾക്ക് പ്രതികരണമായി, NRF2 പ്രോട്ടീൻ കുമിഞ്ഞുകൂടി, ന്യൂക്ലിയസിൽ പ്രവേശിച്ച് ARE-അടങ്ങിയ ജീനുകളുടെ ട്രാൻസ്ക്രിപ്ഷൻ വർദ്ധിപ്പിക്കുന്നു. അതിനാൽ, പോസിറ്റീവ്, നെഗറ്റീവ് ഇൻപുട്ട് സിഗ്നലുകൾ സമന്വയിപ്പിക്കേണ്ട ഒരു പ്രധാന ഘടകമാണ് NRF2 പ്രോട്ടീൻ ലെവലുകൾ കൈകാര്യം ചെയ്യുന്നത്. ഞങ്ങൾ കൂടുതൽ ചർച്ചചെയ്യുമെന്ന്, NRF2 അതിവേഗം, കാര്യക്ഷമമായ പ്രതികരണങ്ങൾ സൃഷ്ടിക്കാൻ വൈവിധ്യമാർന്ന ഓവർലാപ്പിങ് സംവിധാനങ്ങളാൽ സജീവമാവുകയും എന്നാൽ എൻആർഎഫ്എക്സ്എൻഎക്സ്എക്സ്എക്സ്എക്സ് പ്രതിരോധിക്കുകയും ചെയ്യും, ഒരുപക്ഷേ രണ്ടാം ഘട്ടത്തിൽ, അതിന്റെ പ്രതികരണം മാറ്റുന്നതിനായി.

ക്ലാസിക് കാഴ്ചയിൽ നിന്ന്, ഓക്സിഡൻറ് അല്ലെങ്കിൽ ഇലക്ട്രോഫിലിൻ സംയുക്തങ്ങൾക്കുള്ള സെല്ലുലാർ പ്രതികരണത്തിന്റെ ഫലമായി NRF2 സജീവമാക്കപ്പെടുന്നു. ഇക്കാര്യത്തിൽ, എബിവിഐറ്റി എൻ എൻജിൻ ലിഗേയ്സ് അഡാപ്റ്റർ കെൽച്ച് പോലുള്ള ECH അസ്സിസ്റ്റ് പ്രോട്ടീൻ 3 (KEAP1) ഒരു നിർണായക പങ്കു വഹിക്കുന്നു. വിഭാഗം 1 ൽ മോളികുലാർ വിശദാംശങ്ങൾ കൂടുതൽ വിശദീകരിക്കും. ചുരുക്കത്തിൽ, NRF4.1 നാവിഗേഷൻ, പ്രോട്ടാസോമൽ ഡീഗ്രഡേഷൻ എന്നിവയിലേക്ക് നയിക്കുന്ന നിർണായക സിസ്റ്റെയിൻ അവശിഷ്ടങ്ങൾ മൂലം ഒരു റെഡോക്സ് സെൻസറായി KEAPXNUM പ്രവർത്തിക്കുന്നു. ഈ ക്ലാസിക് മോഡുലേഷൻ കൂടാതെ, എൻആർഎഫ്എക്സ്എൻഎക്സ്എക്സ് സിഗ്നലിംഗ് ഇവന്റുകൾ ശക്തമായി നിയന്ത്രിച്ചിട്ടുണ്ട്. തീർച്ചയായും, വിവിധ കെയ്നുകൾ ഫോസ്ഫോറലറ്റ് കാണിച്ച് NRF1 നിയന്ത്രിക്കുന്നു. ഉദാഹരണത്തിന്, NRF2 ൻറെ പ്രവർത്തനത്തിൽ NRF2 പ്രവർത്തനത്തിൽ നൽകിയ സംഭാവന വ്യക്തമല്ല [2], [X], [2], [2] [NMSF]. PKA കേണാഷും അതുപോലെ ചില PKC ഐസോസൈമുകളും [8], CK9 [10] അല്ലെങ്കിൽ Fyn [11] ഫോസ്ഫോറലറ്റ് NRF12 അതിന്റെ സ്ഥിരത പരിഷ്ക്കരിക്കുക. ഞങ്ങളുടെ ഗ്രൂപ്പിൽ നിന്നുള്ള മുമ്പുള്ള പ്രവർത്തനം റിപ്പോർട്ടുചെയ്തത്, ഗ്ലിക്കോജൻ സിന്തെസ് kinse-2β (GSK-13β) ആണവ ഒഴിവാക്കലും പ്രോട്ടാസോമൽ തരംതാഴ്ത്തലും [14], [2], [3], [3], [2], [15], [ 25]. സെക്ഷൻ 26 ൽ മോളിക്യൂലർ വിശദാംശങ്ങൾ ചർച്ച ചെയ്യപ്പെടും. ഇതുകൂടാതെ, NRF27 മറ്റ് തരത്തിലുള്ള നിയന്ത്രണത്തിൽ സമർപ്പിക്കപ്പെടുന്നു. ഉദാഹരണത്തിന്, CBP / p28 ഉപയോഗിച്ച് NRF29 അസറ്റലീലേഷൻ അതിന്റെ പ്രവർത്തനം [30] വർദ്ധിപ്പിക്കുന്നു, എന്നാൽ അത് മിറക്എക്സ്എക്സ്എക്സ്, മൈംഎക്സ്എക്സ്എക്സ്എ, മൈംഎക്സ്എക്സ്എക്സ് -എക്സ്എക്സ്എക്സ് എക്സ്, മൈംഎക്സ്എക്സ്എക്സ് [4.1], അല്ലെങ്കിൽ NRF2 പ്രമോട്ടറിലെ സൈറ്റോസൈൻ-ഗ്വാനിയൻ (CG) ദ്വീപുകളുടെ മിഥിലേഷൻ വഴി) [2].

NRF2 റെഗുലേറ്ററി മെക്കാനിസുകളിലെ പ്രോട്ടീൻ അഗ്രഗേറ്റുകളുടെ സ്വാധീനം

ഈ വിഭാഗത്തിൽ നാം തെറ്റിദ്ധരിപ്പിക്കപ്പെട്ട പ്രോട്ടീന്റെ അഭിവൃദ്ധി, NRF2 പ്രവർത്തനത്തെ ഉദ്ധരിച്ച്, ഉദാഹരണത്തിൽ മുകളിൽ പറഞ്ഞ ചില ഉദാഹരണങ്ങൾ നൽകുന്നതിൽ ശ്രദ്ധ കേന്ദ്രീകരിക്കും. ഒന്നാമതായി, ഓക്സിഡേറ്റീവ് ക്ഷതം മൂലം പ്രോട്ടീൻ കുമിഞ്ഞുകൂടുന്നത് ദൃഢമായി ബന്ധപ്പെട്ടിരിക്കുന്നു എന്ന് നാം മനസ്സിലാക്കണം. തീർച്ചയായും, പ്രോട്ടീൻ ശേഖരണവും കൂട്ടിച്ചേർക്കലും മിടൈംഡൊൺഡ്രിയയിൽ നിന്നും മറ്റ് സ്രോതസ്സുകളിൽ നിന്നുമുള്ള പ്രതിപ്രവർത്തന ഓക്സിജൻ സ്പീഷീസുകളുടെ അസാധാരണ ഉൽപാദനം അസാധ്യമാക്കുന്നു [19]. മുകളിൽ സൂചിപ്പിച്ചതുപോലെ, NRF1 ന്റെ റിലീസിംഗ്, സ്ഥിരത, ആണവ പ്രാദേശികവൽക്കരണത്തിലേക്ക് നയിക്കുന്ന KEAP2 ന്റെ റെഡോക്സ് സെൻസിറ്റീവ് സിസ്റ്റീനുകളെ ROS മാറ്റും.

പ്രോട്ടീനൊപ്പാതിയെക്കുറിച്ച്, എൻആർഎഫ്എക്സ്എൻഎക്സ്എക്സ്എഫിനെ ബാധിക്കുന്ന ഡിസ്റഗേറ്റഡ് സിഗ്നലിംഗ് ഇവൻറുകളുടെ ഒരു ഉദാഹരണം എഡി 9 ൽ GSK-2β ന്റെ ഹൈപരാക്ടിവേഷൻ ആണ്. GSK-3β, TAU കിനാസ് എന്നും അറിയപ്പെടുന്നു, ഈ microtubule- അനുബന്ധ പ്രോട്ടീനിലെ phosphorylation ൽ പങ്കെടുക്കുന്നു, അതിന്റെ കൂട്ടിച്ചേർക്കൽ, ന്യൂറോഫിബ്രൃറി tangles രൂപീകരണം, ആക്സോണൽ ഗതാഗത തടസ്സം (അവലോകനം ചെയ്തത് [3]). മറുവശത്ത്, മുകളിൽ സൂചിപ്പിച്ചതുപോലെ GSK-20β നാടകീയമായി NRF3 നിലകളും പ്രവർത്തനവും കുറയ്ക്കുന്നു. വ്യാപകമായ അംഗീകാരം ലഭിച്ചിട്ടില്ലാത്തവ ആണെങ്കിലും, എയ്ക് ഒലിഗോമറുകൾ വിഷബാധ ജനിതക-ഫോസ്ഫോരിലേഷൻ, ന്യൂറോണിലെ മരണം [2], GSK-3β പ്രവർത്തനങ്ങളെ വർദ്ധിപ്പിക്കുന്നു എന്ന് പ്രസ്താവിക്കുന്നു. Aβ GSK21-β പ്രവർത്തനം എങ്ങനെ സഹായിക്കുന്നു എന്നത് വിശദീകരിക്കുന്നതിന് വിവിധ മോഡലുകൾ ഉണ്ട്. ഇൻസുലിൻ റിസപ്റ്ററിലേക്ക് Aβ ബന്ധപ്പെടുത്തുന്നു, കൂടാതെ PI22K, AKT സിഗ്നലിംഗ് പാത്ത്വേകൾ എന്നിവയെ തടയുകയും ചെയ്യുന്നു, ഇവയുടെ എൻ-ടെർമിനൽ സെർക്എൻഎൻഎക്സ് ഓക്സിജനിൽ [3] ഫോസ്ഫോരിലേഷനിൽ നിഷ്ക്രിയമായ GSK-3β നിലനിർത്താൻ നിർണായകമാണ്. മറുഭാഗത്ത്, എക്സ്ട്രാഡ്രൽ Aβ, Frizzled റിസപ്റ്ററുകളുമായി ഇടപെടുന്നു, WNT സിഗ്നലിംഗ് [3] തടയുന്നു, തുടർന്ന് GSK-9β സജീവമായി മാറുന്നു. ചുരുക്കത്തിൽ, Aβ ആഗിരണം GSK-23β അസാധാരണ ഹൈപ്പർ ആക്ടിവേഷൻ വഴിയാണ് നയിക്കുന്നത്, അതിനാൽ ഉചിതമായ NRF24 പ്രതികരണത്തെ ഇത് ബാധിക്കുന്നു.

താഴെക്കൊടുത്തിരിക്കുന്ന ഭാഗത്ത് ചർച്ച ചെയ്തതുപോലെ, തെറ്റിദ്ധാരണപ്പെട്ട പ്രോട്ടീനുകൾ, PERK, MAPK കളെയും സജീവമാക്കുന്നതിലേക്ക് നയിക്കുന്നു, അത് NRF2 [31], [8], [9], [10], [11]. കൂടാതെ, ഡിസിഗേറ്റഡ് സിബിപി / പിഎക്സ്എഎൻഎക്സ്ക്സ് പ്രവർത്തനം നിരവധി പ്രോട്ടീനൊപ്പാതികളിൽ [300] റിപ്പോർട്ട് ചെയ്തിട്ടുണ്ട്. എ.ഡി. തലച്ചോറിൽ ഡി.എൻ.എ. മിഥിലൈലേഷനിൽ ആഗോള കുറവുണ്ടായിട്ടുണ്ട് [32], അതിനാൽ ഈ കണ്ടെത്തലുകൾ NRF33 റെഗുലേഷനിലെ പ്രാധാന്യം പര്യവേക്ഷണം ചെയ്യുന്നതിനുള്ള മാനദണ്ഡങ്ങൾ നൽകുന്നു.

നാം മറ്റുള്ളവർക്കും ഇംമുനൊബ്ലൊത് പ്രകാരം, പിഡി എഡി രോഗികൾക്ക് നെച്രൊപ്സിഎസ് തുടങ്ങിയ ംര്ഫ്ക്സനുമ്ക്സ പ്രോട്ടീൻ അളവ് വർധിക്കുന്നുവെന്നും അത്തരം ഹെമെ ഒക്സയ്ഗെനസെ ക്സനുമ്ക്സ (ഹ്മൊക്സക്സനുമ്ക്സ) അതിന്റെ പരിച, ചില, നദ്ഫ് കുഇനൊനെ ഒക്സിദസെ ക്സനുമ്ക്സ (ന്കൊക്സനുമ്ക്സ), പ്ക്സനുമ്ക്സ, ആചരിക്കുന്നു ഇരുവരെയും [2], [1], [1], [1], [1], [62] എന്ന രോഗപ്രതിരോധ കുത്തിവയ്പ്പ്. ഈ രോഗങ്ങളിൽ NRF34- ന്റെ അപ്സ്ട്രക്ചരണം, രോഗബാധിതമായ തലച്ചോറിന്റെ ഹോംഗോസ്റ്റിക് മൂല്യങ്ങൾ വീണ്ടെടുക്കുന്നതിനുള്ള വിജയകരമായ ശ്രമമായി വ്യാഖ്യാനിക്കുന്നു. എന്നിരുന്നാലും, എച്ച്ഐഎച്ച്എക്സ്എക്സ്എക്സ്എക്സ് എയ്ഡ്സ് ഹൈപ്പോകോപൽ ന്യൂറോണുകളുടെ സൈറ്റോപ്ലാസ്മാരിൽ എൻആർഎഫ്എക്സ്എക്സ്എക്സ്എക്സ് കൂടുതലായി കാണപ്പെടുന്നുണ്ടെന്ന് മറ്റൊരു പഠനം ചൂണ്ടിക്കാണിക്കുന്നു. ഇതുമൂലം മസ്തിഷ്കത്തിൽ NRF35 ട്രാൻസ്ക്രിപ്ഷണൽ പ്രവർത്തനം കുറയുന്നു. നാഡീവ്യൂഹത്തിന്റെ പുരോഗമന ഘട്ടങ്ങളോടൊപ്പം NRF36 നെ നിയന്ത്രിക്കുന്ന ഘടകങ്ങളിലുള്ള മാറ്റങ്ങളുമായി ഈ നിരീക്ഷണങ്ങളുടെ പൊരുത്തക്കേട് ബന്ധപ്പെട്ടിരിക്കുന്നു എന്ന് പറയാവുന്നതാണ്.

മൂന്ന് പ്രധാന സംവിധാനങ്ങൾ പ്രൊട്ടസ്റ്റോസിസ്, മുളപ്പിച്ച പ്രോട്ടീൻ പ്രതികരണത്തിന് (യുപിആർ), ubiquitin പ്രോടമാസ് സിസ്റ്റം (യുപിഎസ്), ഓട്ടോഫാഗി എന്നിവയെ സഹായിക്കുന്നു. അടുത്തതായി, പ്രോട്ടീൻ ഡെറിവേറ്റീവ് മെഷീനുകളുള്ള പ്രോട്ടീൻ അഗ്രഗേറ്റ്സ് ഉപയോഗിച്ച് പ്രവർത്തിക്കുന്ന എമർജൻസി സിഗ്നലുകളെ ബന്ധിപ്പിക്കുന്ന ഒരു ഹബ്ബ് എന്ന നിലയിൽ എൻആർഎഫ്എക്സ്എൻഎക്സ്എക്സ് എൻഡിവിക്ക് തെളിവുകൾ അവതരിപ്പിക്കുന്നു.

NRF2 നിർമിച്ച പ്രോട്ടീൻ പ്രതികരണത്തിൽ പങ്കെടുക്കുന്നു (UPR)

UPR ലേക്ക് മറുപടിയിൽ NRF2 സജീവമാക്കൽ

എസി ലെ ഓക്സിഡീവ് പ്രോട്ടീൻ മടക്കുകൾ പല പ്രത്യേക മാർഗ്ഗങ്ങളാൽ നയിക്കപ്പെടുന്നു. അതിൽ ഏറ്റവും സംരക്ഷിതമായ പ്രോട്ടീൻ ഡിഷൽഫൈഡ്-ഐസോമെറേസ (പിഡിഐ), സൾഫ് ഹൈഡ്രൈൽ ഓക്സിഡെയ്സ് എൻഡോപ്ലാസ്മിക് ഓക്സിഡോർഡിക്ടിൻ 1 (ERO1A, ERO1β) എന്നിവയാണ് ഡിസൽഫൈഡ് ദാതർ. ചുരുക്കത്തിൽ, പ്രോട്ടീനിലുള്ള സിസ്ടൈൻ അവശിഷ്ടങ്ങൾ തമ്മിലുള്ള ഡിഷൽഫൈഡ് ബോൻഡുകളുടെ രൂപീകരണവും ബ്രേക്കേജും കൃത്യമായി PDI ഉത്പാദിപ്പിക്കുന്നു. കാരണം, അവയുടെ സിസ്ടീൻ അമിനോസിഡുകളുടെ കുറക്കലും ഓക്സീഡേഷനും കാരണം അവ മടക്കിക്കളയുന്നു. എ.ഡി.എക്സ്.എൻ.ക്സ്.എക്സ് എന്ന ഹൗസ് കീപ്പിങ് എൻസൈം പ്രവർത്തനം വഴി PDI പുനർനിർമ്മിക്കുന്നു, ഡിഡിഎൽബിൻ ബോഡികളെ PDI [1] യിലേക്ക് വീണ്ടും പുനർനിർമ്മിക്കുന്നു. ERO41 ന്റെ ടെർമിനൽ ഇലക്ട്രോൺ അംഗീകാരമാണു് മോളിക്യൂലാർ ഓക്സിജൻ. ഇത് എല്ലാ ഡിഷലിഫൈഡ് ബോൻഡിലും ഹൈഡ്രജൻ പെറോക്സൈഡിന്റെ സ്റ്റിയോചിമെട്രിക് അളവിൽ ഉത്പാദിപ്പിക്കുന്നുണ്ട് [1]. പെറോക്സിഡേസസ് (PRX42), ഗ്ലൂടത്തിയോൺ പെറോക്സൈഡസ് (GPX4, GPX7) എന്നിവയാണ് എറണാകുളത്ത് ഹൈഡ്രജൻ പെറോക്സൈഡ് കുറയ്ക്കാൻ പ്രധാന എൻസൈമുകൾ. ഈ ഓക്സിഡൊ-റിയാക്ടീവ് സംവിധാനം ശരിയായി പ്രവർത്തിക്കാത്തപ്പോൾ, തെറ്റിദ്ധരിക്കപ്പെടാത്ത പ്രോട്ടീനുകളുടെ അസാധാരണമായ ശേഖരണം എറണാകുളത്ത് സംഭവിക്കുന്നു. കൂടാതെ, പുറത്തുവിട്ട പ്രോട്ടീൻ പ്രതികരണത്തിന് (UPR) ഒരു കൂട്ടം സിഗ്നലുകൾക്കും ന്യൂക്ലിയസ്സിനും എയ്റോ ഹോസ്റ്റോസ്റ്റിസ് [8] പുനർസ്ഥാപിക്കും. യുക്രെറിയേറ്റുകളിൽ എറെ സ്ട്രെസ്സ്ഷീറ്റ് ഘടകം തിരിച്ചറിയാൻ മൂന്ന് മെംബ്രെൻസുമായി ബന്ധപ്പെട്ട പ്രോട്ടീനുകൾ കണ്ടെത്തി: പാൻക്രിയാറ്റിക് ER EIF43A കൈനസ് (പെർ കെ, ആർ ഡബ്ല്യു.എൻ ആക്ടിവേറ്റഡ് പ്രോട്ടീൻ കൈനസ് പോലുള്ള ER കിനെയ്സ്), ഒപ്പം ഇൻസോറ്റോടോ-ആവശ്യം kinase6 (IRE6). ഓരോ സെൻസറിന്റെയും ലുമണൽ ഡൊമെയ്ൻ ഗ്ലൂക്കോസ്-നിയന്ത്രിത പ്രോട്ടീൻ (GRP2 / BIP) എന്ന് വിളിക്കുന്ന ഒരു 1 kDa ചാപ്പറോൺ ആയി ബന്ധപ്പെട്ടിരിക്കുന്നു. ബി.ഐ.ഐ പിണ്ഡം വിച്ഛേദിക്കപ്പെടാത്ത പ്രോട്ടീനുകൾ നിയന്ത്രിക്കാൻ സമ്മർദ്ദം ചെലുത്തുന്നു, ഇത് മൂന്ന് സെൻസറുകളുടെ പ്രവർത്തനക്ഷമതയിലേക്ക് നയിക്കുന്നു.

NRF2 ഉം ഹോർമോലോയുമായ NRF1, ആന്റിഓക്സിഡന്റ് പ്രതികരണവുമായി ബന്ധപ്പെട്ടതും, യു.എൻ.ആർ.യുടെ ന്യൂക്ലിയസ്സിലേക്കുള്ള പ്രവർത്തനത്തിൽ പങ്കെടുക്കുക. എൻആർഎഫ്എക്സ്എൻഎക്സ്എക്സ്എക്സ്, ഈ പ്രോട്ടീൻ എ ആർ മെംബറണിലാണ് സ്ഥിതി ചെയ്യുന്നത്. ഡിഗ്ലികോസൈലേസ് അല്ലെങ്കിൽ സ്പ്രേയാസിനു ശേഷം ആണവ വിവർത്തനത്തിനു വിധേയമാകുന്നു. തുടർന്ന്, യുആർആർ ആക്ടിവേഷൻ എൻആർഎഫ്എക്സ്എൻഎക്സ്എക്സിൻറെ പ്രോസസ്സിംഗിലേക്കും അണുസംയോജനത്തിനായുള്ള തകരാറുമൂലം അണുവിമുക്തമാക്കുന്നതിലേക്കും നയിക്കുന്നു. എന്നിരുന്നാലും, ഈ NRF1 ശൃംഖലയിലെ ARE-അടങ്ങിയ ജീനുകളെ ട്രാൻസ്ലേറ്റിവ് ചെയ്യുന്നതിനുള്ള ശേഷി ഇപ്പോഴും ചർച്ചയിലുണ്ട് [1].

ഗ്ലോവർ കട്ടറുകളും സഹപ്രവർത്തകരും സി.എൻ. എലഗൻസിന്റെ എൻ ആർ എഫ്എക്സ്എക്സ്എക്സ്ലോഗ്രാഫിയുടെ എസ്.കെ.എൻ.-എൻ.എൻ.എക്സ്. വർദ്ധിച്ച SKN-2 എക്സ്പ്രഷൻ IRE1 അല്ലെങ്കിൽ PERK വേം ഓർത്തോളജ്യോപ്പുകൾ [1] ഉൾപ്പെടെ വ്യത്യസ്ത UPR മീഡിയറ്ററുകളെ ആശ്രയിച്ചിരിക്കുന്നു. PERK- അപര്യാപ്തമായ കോശങ്ങളിൽ, ശ്രവണ പ്രോട്ടീൻ സിന്തസിസ് എൻഡോഗേറിയസ് പെറോക്സൈഡുകളുടെയും തുടർന്നുള്ള അപ്പോപ്പോസിസിസ് [1] ന്റെയും ശേഖരണത്തിലേക്ക് നയിക്കുന്നു. ഈ പെറോക്സൈഡുകളിൽ നിന്ന് എആർ പരിരക്ഷിക്കാൻ പെർക് ഉപയോഗിച്ച ഫിൽറ്റർ NRF46 ആയിരിക്കാം, കാരണം അത് സെർക്എക്സ്എൻഎസിൽ പാക്കെ ഫോസ്ഫോരിലേറ്റുകൾ എൻആർഎഫ്എക്സ്എൻഎക്സ് എക്സ്എക്സ്എക്സ്എക്സ്എക്സ്പ്ലേ ചെയ്യിക്കുന്നു, അതുവഴി അതിന്റെ ഡീഗ്രഡേഷൻ KEAP47 [2] ഉപയോഗിച്ച് തടയുന്നു. IRE2 [40] ന്റെ TRAF1 മിഡിറ്റഡ് കെയ്നാസ് ക്രിയയിലൂടെ ASK31- ന്റെ ഉത്തേജനം ഈ റൂട്ടിലൂടെ ഒരു റോളിന് സാധ്യതയുണ്ട്. NRF1- ന്റെ നിയന്ത്രണത്തിൽ MAP കളുടെ പങ്ക് ഇപ്പോഴും വിവാദപരമാണെങ്കിലും, IRE2-TRAF1-ASK48-JNK പാത NRF2 [1] (ചിത്രം. രസകരമായത്, C. elegans- ലും മനുഷ്യശരീരങ്ങളിലും പുതിയ ആധാരം സൂചിപ്പിക്കുന്നത് IRE2 കിനേസിന്റെ സിഗ്നയിൻ സിൽനിനലൈസിംഗ് ആക്ടിവേഷൻ ലൂപ്പിയിൽ IRE1- മദ്ധ്യസ്ഥമായ UPR നെ തടഞ്ഞുകൊണ്ട്, NRF2 ഉപയോഗിച്ച് നയിക്കുന്ന ഒരു P49 ആന്റിഓക്സിഡന്റ് പ്രതികരണം ആരംഭിക്കുന്നു. IRE1, P1, NRF1, NRF38 [2] എന്നിവ സജീവമാക്കുന്ന സൈറ്റോപ്ലാസ്മസി സെന്റിനൽ എന്നറിയപ്പെടുന്ന IRE1 ഒരു പുരാതന ഫംഗ്ഷനാണെന്ന് ഡാറ്റ സൂചിപ്പിക്കുന്നു.

യുപിആർ മുഖേന NRF1 ചിത്രം ചിത്രം 2 നിയന്ത്രിക്കുന്നു. എൻഡോപ്ലാസ്മിക് റിട്ടിുലമുളളിൽ കാണപ്പെടാത്തതോ തെറ്റിദ്ധരിക്കപ്പെട്ടതോ ആയ പ്രോട്ടീനുകൾ കുതിച്ചുചാടുന്നത് പ്രോട്ടോൺ പ്രതികരണത്തിന് (UPR) ആരംഭിക്കാൻ കഴിയും. ആദ്യം, chaperone BIP വെളിപ്പെടുത്തി / തെറ്റായിപ്പോയി പ്രോട്ടീനുകൾ ബന്ധിപ്പിക്കാൻ ER സെൻസറുകൾ IRE1, പെർകെ ലെ intraluminal ഡൊമെയ്നിൽ നിന്നും പുറത്തിറങ്ങി. ഇത് അവരുടെ cytosolic ഡൊമെയ്നുകളുടെ ഡീമെനിറൈസേഷൻ, ട്രാൻസ്-ഓട്ടോ-ഫോസ്ഫോറലേഷൻ എന്നിവ പ്രാപ്തമാക്കുന്നു. PERK സജീവമാക്കൽ ഫലമായി നേരിട്ട് NRF2 പോസ്ഫോർലേഷൻ, Ser40, ന്യൂക്ലിയസ് ലേക്കുള്ള NRF2 വിവർത്തനത്തിലേക്ക് നയിക്കുന്നു, ടാർഗെറ്റ് ജീനുകളുടെ ആക്റ്റിവേഷൻ. IRE1 സജീവമാക്കൽ TRX2- ന്റെ റിക്രൂട്ട്മെന്റും, തുടർന്ന് ASK1, JNK ഫോസ്ഫോരിലേഷൻ, ആക്ടിവേഷൻ എന്നിവയും ഉണ്ടാവുന്നു. JNK phosphorylate ന് ​​റിപ്പോർട്ടുചെയ്യുകയും NRF2 സജീവമാക്കുകയും ചെയ്യുമ്പോൾ, IRE1 സജീവമാക്കൽ NRF2 പ്രവർത്തനം വർദ്ധിക്കുമെന്ന് ചിന്തിക്കുന്നത് ന്യായയുക്തമാണ്.

യുപിആർ ഉദ്പാദനത്തെക്കുറിച്ചുള്ള പല പഠനങ്ങളും പ്രോട്ടീൻ ഗ്ലൈക്കോസൈലേൻ ട്യൂങ്കമിമൈസിൻ എന്ന ബ്രാൻറുമാരുടെ ബ്രാൻഡിംഗിനുണ്ട്. Tunicamycin-induced apoptotic cell death [2] തടയുന്നതിനാവശ്യമായ NRF31 അത്യാവശ്യമാണ്, കൂടാതെ ഈ ഉപാധികൾക്കനുസരിച്ച് അതിന്റെ പ്രവർത്തനക്ഷമത KEAP1 [51] ന്റെ സ്വയംഭ്രമ തകരാറുകളാൽ നയിക്കപ്പെടുന്നു. അതനുസരിച്ച്, ρTC-2 കോശങ്ങളിലെ മരുന്നും ഇൻസുലിനോമ-β- സെല്ലിനും എൻആർഎഫ്എക്സ്എൻഎക്സ്ക്സ് എക്സ്പ്രഷന്റെ shRNA- ന്റെ നിശബ്ദമാക്കൽ നിശബ്ദമാവുകയും, tunicamycin-induced cytotoxicity ഗണ്യമായി വർദ്ധിക്കുകയും, അപ്പൂപ്പൊട്ടിക്കായിട്ടുള്ള ER സ്ട്രെസ്സ് മാർക്ക് CHOP6 ന്റെ വർദ്ധനവ് വർദ്ധിപ്പിക്കുകയും ചെയ്തു. മറുവശത്ത്, എൻഎഫ്എക്സ്എക്സ്എക്സ്എക്സ്എക്സ്എൻഎൻഎൻഎക്സ്-ഡിഐയോയോലക്സ് -10- തിയോൺ (D2T) ആക്ടിവേഷൻ ട്യൂണിക്കാമിസൈൻ സൈറ്റോടൈസിസിറ്റി കുറച്ചു. കൂടാതെ CHOP1,2, PERK [3] എന്നിവയുടെ വ്യാപ്തിയും വഷളായി. രസകരമായിരുന്നു, മറ്റുള്ള യുപിആർ അംഗങ്ങളായ CHOP, BIP, XBP3 [10] നോടനുബന്ധിച്ച് Tunicamycin- ന്റെ വ്യവസ്ഥാപിതമായ ന്യൂറോണുകൾ NRF52 വർദ്ധിപ്പിച്ചു. ഈ ഫലങ്ങളിൽ Vivo പഠനം, induced ഹിപ്പോകാമ്പസ് ലെ ആർബിഐ ആൻഡ് ംര്ഫ്ക്സനുമ്ക്സ എന്ന പദപ്രയോഗം കാര്യമായ ഉൻമേഷം കമ്മി ഒപ്പമുണ്ടായിരുന്നു, വർദ്ധിച്ചു ടൗ ഫോസ്ഫോരിലേഷൻ ആൻഡ് അβക്സനുമ്ക്സ നിക്ഷേപങ്ങൾക്ക് [ക്സനുമ്ക്സ] എലികളിൽ തുനിചമ്യ്ചിന് എന്ന ലാറ്ററൽ വെംത്രിചുലര് ഇൻഫ്യൂഷൻ എന്ന് വ്യാപിക്കുകയും ചെയ്തു.

എൻആർഎഫ്എക്സ്എൻഎക്സ് എആർ ഫിസിയോളജി പരിപാലനത്തിനുള്ള പ്രധാന ജനലുകളെ Up-regulates

ഡിഷൽഫൈഡ് രസതന്ത്രത്തെ നിലനിർത്തുന്നതിനായി സൈറ്റോസോളിൽ നിന്ന് എച്.ആർ. ലുമണിൽ ധാരാളം ജിഎച്ച്ഷുകൾ ആവശ്യമാണ്. ഗ്ലൂറ്റമാറ്റ് സിസൈൻ ലിഗേയ്സ് കൊറ്റണൈറ്റിൻ ആൻഡ് മോഡുലേറ്റർ സബ്യൂട്ടുകൾ (ജിസിഎൽസി, ജിസിഎൽഎം), ഗ്ലൂത്തത്തിയോൺ റീഡക്റ്റേസ് (ജി.ആർ.), എൻഎഫ്എഫ്എക്സ്എക്സ്എക്സ്എക്സ്എക്സ്, ഗ്ലൂറ്റാതione പെറോക്സിഡേസ് (ജിപിഎക്സ്) (അവലോകനം ചെയ്തത് [2]). തെരുവില് ൽ ഗ്ശ് അറ്റകുറ്റപ്പണികൾ ൽ ംര്ഫ്ക്സനുമ്ക്സ പ്രസക്തി ംര്ഫ്ക്സനുമ്ക്സ-knockdown ഈ എൻസൈമുകൾ പദപ്രയോഗം ചിലവയുടെ കേടുപാടുകൾ ഒരു ശേഖരിക്കപ്പെടുകയും ചെയ്തു അതേസമയം, ഗ്ച്ല്ച് / ഗ്ച്ല്മ് വഴി വർദ്ധിച്ചു ഗ്ശ് സിന്തസിസ് ൽ കണ്ടെത്തുന്നതിൽ ആ മരുന്നുകൾ അല്ലെങ്കിൽ ജനിതക ംര്ഫ്ക്സനുമ്ക്സ ഫലങ്ങൾ സജീവമാക്കുന്നതിനും പിന്തുണയ്ക്കുന്നു യുആർഎസിനുള്ള പ്രോട്ടീനുകൾ യുപിആർ സജീവമാക്കൽ [55] ലേക്ക് നയിക്കുന്നു.

C. Elegans ൽ, എസ്.ആർ.എൻ.-എക്സ്.എൻ.എ കണക്കുകൂട്ടിയ UPR ടാർഗെറ്റ് ജീനുകളുടെ പല ഘടകങ്ങളും, ഇതിൽ SE1, XBP1, ATF1 എന്നിവ ഉൾപ്പെടുന്നു. NXF6 ധാരാളം പെറോക്സിഡേസ് (PRX), സസ്തനികളിലെ ഗ്ലൂറ്റത്തിയോൺ പെറോക്സൈഡസ് (ജി പി ഐ) ജീനുകൾ (2) പരിശോധിച്ച്, KDEL വീണ്ടെടുക്കൽ സിഗ്നൽ [57] ന് അഭിവൃദ്ധി പ്രാപിച്ചുകൊണ്ട് ER-localized എൻസൈം മാത്രമാണ് GPX8. GPXXNUM ന്റെ നഷ്ടം UPR സജീവമാക്കൽ, ERO58A- ലഭിച്ച ഹൈഡ്രജൻ പെറോക്സൈഡ് സൈറ്റോസോൾ, സെൽ മരണം വരെ ചോർത്തി. EP8A പ്രവർത്തനത്തിൽ നിന്ന് ഉണ്ടാകുന്ന ഹൈഡ്രജൻ പെറോക്സൈഡ്, GPX1, PRX1 [8] എന്നിവ ഉൾക്കൊള്ളിച്ച പ്രവർത്തനങ്ങളാൽ സിറോട്ടോ സൊല്യൂമിൽ നിന്ന് ഡിപ്രെയിനിൽ നിന്നും ഡിപ്രെശിപ്പിക്കാൻ കഴിയില്ല. ഈ രീതിയിൽ, വൈൻ ടൈപ്പ്, എൻആർഎഫ്എക്സ്എക്സ്എക്സ്എൻഎൽ ടൈസ് എന്നിവയിൽ നിന്ന് ആർഎൻഎ ഉപയോഗിച്ചുള്ള ആൻറിഓക്സിഡന്റ് പ്രതിരോധ പാതയുടെ ജീൻ പ്രകടവ്യക്തിയുടെ വിശകലനം, GPRNUMX എക്സ്പ്രഷൻ NRF4 [59] അഭാവത്തിൽ ഡ്രോയിംഗ് നിയന്ത്രിച്ചു എന്നാണ്. ഇതിന് വിധേയമായി, myeloproliferative neoplasms, polycythemia അല്ലെങ്കിൽ myelofibrosis മുതലായ രോഗികളിൽ നിന്നുള്ള ട്രാൻസ്ക്രിപ്റ്റ്യൂം വിശകലനം, ഓക്സിഡേറ്റീവ് സ്ട്രെസ്സ്, കുറഞ്ഞ ഗ്രേഡ് ദീർഘകാല വീക്കം എന്നിവയുമായി ബന്ധപ്പെട്ട രോഗങ്ങളും സഹിതം NRF2, GP8 എന്നീ നിയന്ത്രണത്തിലുള്ള വസ്തുക്കളുമായി താരതമ്യം ചെയ്യുമ്പോൾ [2] താരതമ്യേന കുറവാണ്. മനുഷ്യ മസ്തിഷ്ക പരിരക്ഷയിൽ GPX60 ഉൾപ്പെടുന്ന പ്രത്യേക പഠനങ്ങളില്ലെങ്കിലും എലികളുടെ ഒരു ട്രാൻസിറ്റോമിയൽ വിശകലനം പാർക്കിൻഷ്യൻ ടോക്സിൻ MPTP [2] ന് പ്രതികരണമായി പാചകക്കുറിപ്പായ GPX8 സൂചിപ്പിക്കുന്നു.

Neurodegenerative Diseases ലെ UPR ഡിസ്റഗേലേഷനിൽ NRF2 ന്റെ സ്വാധീനം

പിഡിഐ എൻസൈമുകളുടെ പ്രവർത്തനവും യുപിആർ ദീർഘകാല സജീവമായി പ്രവർത്തിച്ചതും പിന്നീട് ന്യൂറോഡെഗേനേഷൻ ആരംഭിക്കുകയോ അല്ലെങ്കിൽ ത്വരിതപ്പെടുത്തുകയോ ചെയ്തേക്കാം. രോഗബാധിത ന്യൂറോണുകൾ, ന്യൂറോഡെഗെനേറ്റീവ രോഗം, പോസ്റ്റ്മോർട്ടം മനുഷ്യശൈലികൾ മുതലായവ ഈ പല രോഗങ്ങളുടെയും പല യുപിആർ-മാക്കറുകളുടെയും നിയന്ത്രണം തെളിയിക്കുന്നു. ന്യൂറോഡെൻഗനേറ്റീവ് അസുഖങ്ങളിൽ PDI / UPR പാതയുടെ ഭേദഗതികൾ നല്ല രീതിയിൽ അവലോകനം ചെയ്യപ്പെട്ടിട്ടുണ്ട്, എന്നാൽ മസ്തിഷ്ക പോസ്റ്റ്മോർട്ടം സാമ്പിളിൽ നിന്ന് താഴെപ്പറയുന്ന ഹൈലൈറ്റുകൾ പരിഗണിക്കേണ്ടതുണ്ട്. പി.ഡബ്ല്യു.ഐ നിലവാരത്തിലുള്ള സങ്കീർണ്ണമായ ന്യൂറോണുകളിലും എ.ഡി, പിഡി രോഗികളുടെ ലിവി ബഡുകളിലും യഥാക്രമം [63], [64], എന്നിവയിലും വർദ്ധിക്കുന്നു. എഎസ്എസ് രോഗങ്ങളിൽ നിന്നുള്ള സിഎസ്എഫ്, പിഎച്ച്ഐ, ഇഎക്സ്എക്സ്എക്സ്എക്സ് എസ്ടിഎക്സ്എക്സ്എക്സ് സിഎച്ച്ഡി വിഭാഗങ്ങളിൽ നിന്നുള്ളവയാണ്. [65], [57], [66]. എഡി, PD, അല്ലെങ്കിൽ ALS [67], [X], [68], [1] എന്നീ രോഗികളിൽ നിന്നുള്ള സാമ്പിളുകളിൽ BIP, PERK, IRE6, ATF69 എന്നിവ ഉയർത്തപ്പെട്ടിരിക്കുന്നു. BIP, CHOP, XBP70 എന്നിവ എച്ച്ഡി [71], [67] ൽ നിന്നുള്ള പോസ്റ്റ്മോർത്തൽ തലച്ചോറി സാമ്പിളുകളിൽ ഉയർത്തുന്നു. മാത്രമല്ല, ERP1, GRP72, BIP എന്നിവയുടെ മേലുള്ള നിയന്ത്രണം CJD രോഗികളിൽ നിന്ന് കോർട്ടെക്സ് ടിഷ്യുകളിൽ കണ്ടെത്തി [73]. മൊത്തത്തിൽ, ഈ തെളിവുകൾ പുറത്തുവിടുന്നത് തലച്ചോറ് പാരെൻചിമയിലെ തെറ്റായ പൊതിഞ്ഞ പ്രോട്ടീനുകളുടെ ശേഖരം യുപിആർ നിരാശജനകമായ ഒരു ദീർഘകാല പ്രവർത്തനങ്ങളിലേക്ക് നയിക്കുന്നു. ശ്രദ്ധേയമായി, AD എഡിഷനിൽ, PERK വഴി NRF57 സജീവമാക്കുന്ന ഒരു സമീപകാല പഠനം നടക്കുന്നു. NRF94, UPR എന്നിവയിൽ ഓക്സിഡന്റ് സ്ട്രെസ്ഡ് മാറിയ മാറ്റങ്ങൾ മാനവീയ പെരിഫറൽ രക്തകോശങ്ങളും എ ഡി ട്രാൻസ്ജെൻ മൗസ് മോഡും ഉപയോഗിച്ച് വിവിധ രോഗം ഘട്ടങ്ങളിലൂടെ AD പരോജനിസത്തിന്റെ തുടക്കത്തിൽ സംഭവിക്കുന്നു എന്ന് ഈ പഠനത്തിൽ കണ്ടെത്തിയിട്ടുണ്ട്. വർദ്ധിച്ചുവരുന്ന ഓക്സിഡേറ്റീവ് സമ്മർദ്ദവും pSer74-NRF2 യും മനുഷ്യർ പെരിഫറൽ രക്തമോണിക്ലിയർ കോശങ്ങളിൽ ഉൽപാദിപ്പിച്ചിരുന്നു. മാത്രമല്ല, ഈ കോശങ്ങളിലെ എക് കാത്സ്യം ഹോമിയോസ്റ്റാസിസ്, ഡീ-നിയന്ത്രിത ER-സ്ട്രെസ് മാർക്കറുകൾ എന്നിവയിൽ നിന്ന് കുറച്ചുമാത്രം റിപ്പോർട്ട് ചെയ്തിട്ടുണ്ട്.

NRF2 ൻറെ മ്യൂച്ച്വൽ റെഗുലേഷൻ, Ubiquitin Proteasome System (UPS)

യുപിഎസ് NRF2 പ്രോട്ടീൻ നിലകൾ മോഡുലേറ്റ് ചെയ്യുന്നു

കേടുപാടുപിടിച്ചതോ തെറ്റായ പൊതിഞ്ഞതോ ആയ പ്രോട്ടീനുകളുടെ നാശത്തിൽ യുപിഎസ് പങ്കു വഹിക്കുന്നു. സൈറ്റോസോളിലും അണുകേന്ദ്രത്തിലും ഉള്ള കീ നിയന്ത്രിത തന്മാത്രകളുടെ അളവ് നിയന്ത്രിക്കുന്നു. ഈ സിസ്റ്റത്തിന്റെ കേന്ദ്ര കാതലായ ഒരു മൾട്ടിസ്യൂബ്യൂണിറ്റ് എൻസൈം ആണ്. ഇതിൽ പ്രോട്ടോളിറ്റിക് ആക്ടിവ് കോമ്പ്ലെക്സ് 20S. 20S കോർ പ്രോട്ടോസോമെൻ വികസിപ്പിച്ച പ്രോട്ടീനുകൾ കുറയുന്നു, പക്ഷേ വ്യത്യസ്തമായ റഗുലേറ്ററി പ്രോട്ടീൻ സങ്കീർണതകൾക്ക് ഇത് ബാധകമാണ്, ഇതിൻറെ അടിത്തറ പ്രത്യേകതകളും പ്രവർത്തനവും മാറുന്നു. ഉദാഹരണത്തിന്, 19S കോർണലിന്റെ ഒന്നോ രണ്ടോ 20S റഗുലേറ്ററി ഉപട്ടുകളുടെ കൂട്ടിച്ചേർക്കൽ, 26S പ്രൊറ്റോമോമാണ്, കൂടാതെ [76] [[]] നേറ്റീവ് മടക്കിക്കിടക്കുന്ന പ്രോട്ടീനുകളിലേക്ക് അതിന്റെ പ്രത്യേകത മാറുന്നു. പ്രോട്ടൊസോമൽ ഡീഗ്രഡേഷനിൽ ubiquitin ന്റെ കോവിലൻറ് ബൈൻഡിന് ആവശ്യമാണ്. ത്രീ-സ്റ്റെപ്പ് കാസ്കേഡ് മെക്കാനിസം വഴി ubiquitin ന്റെ പ്രോഡക്റ്റ്സ് ഉദ്ഘാടനം. ആദ്യം, എപിഐവി-ആക്ടിങ് എൻസൈം E77 ഒരു ATP- ൽ പ്രതികരിക്കാൻ ആവശ്യപ്പെടുന്നു. അപ്പോൾ, ഒരു എക്സനുമ്ക്സ എൻസൈം (ഉബികുഇതിന്-കാരിയർ പ്രോട്ടീൻ അല്ലെങ്കിൽ ഉബികുഇതിന്-ചൊന്ജുഗതിന്ഗ് എൻസൈം) പ്രത്യേകമായി എക്സനുമ്ക്സ എന്ന ഉബികുഇതിന്-പ്രോട്ടീൻ ലിഗസെ കുടുംബം, ഒരു അംഗം കെട്ടിനിർത്തി ആ അടിമണ്ണ് വരെ എക്സനുമ്ക്സ നിന്നും സജീവമാക്കിയ ഉബികുഇതിന് മാറ്റിക്കൊണ്ടിരിക്കുന്നു. Ubiquitin ശൃഖലയുടെ സ്വഭാവത്തെ ആശ്രയിച്ചിരിക്കുന്നതിനാൽ ഉദ്വമനസിദ്ധാന്തത്തിന്റെ കൃത്യമായ വിധി ഉണ്ടെങ്കിലും, ഈ പ്രക്രിയ സാധാരണഗതിയിൽ 1S പ്രൊട്ടസോമമാണിക് [2] വഴി തരംതാഴ്ത്തപ്പെടുത്തും.

NFF3 ന്റെ ഏറ്റവും മികച്ച അറിയപ്പെടുന്ന ഇൻഹെബിറ്റായ E1-ligase KEAP2 ആണ്. NRF1 നില ഓക്സിഡൻറ്റ് വ്യതിയാനങ്ങൾ എങ്ങനെ ക്രമപ്പെടുത്തുന്നു എന്ന് KEAP2 നിയന്ത്രണം യാന്ത്രികമായി വിശദീകരിക്കുന്നു. താഴ്ന്ന (അസ്പാർട്ടേറ്റ്, ല്യൂസിൻ, ഗ്ലൈസീൻ, ഡിഎൽജി), ഉയർന്ന (ഗ്ലൂറ്റമറ്റ്, ട്രിണിയൻ, ഗ്ലൈസൈൻ, ഗ്ലൂട്ടാമാറ്റ്, എടിഎജ്) അനുബന്ധവും രണ്ട് അമിനോ അമ്ലക്കടകളിൽ ഒരു NRF2 തന്മാത്രകളെ ബന്ധിപ്പിക്കുന്ന ഹോമോഡിമർ കെഎപിഎക്സ്എക്സ്എക്സ്എക്സ് (NODF) CULLIN1 / RBX2 പ്രോട്ടീൻ കോംപ്ലക്സിന് NRF1 അവതരിപ്പിക്കുന്നതിനുള്ള KEAP2 സഹായത്തോടെയുള്ള ആശയവിനിമയം അതിന്റെ ubiquitation ഉം തുടർന്നുള്ള പ്രോട്ടാസോമൽ ഡഗ്റാഡേഷനും ആണ്. എന്നിരുന്നാലും, KEAP3- ന്റെ റെഡോക്സ് പരിഷ്കരണം CULLIN1 / RBX1- ൽ പ്രതിനിധാനം ചെയ്യുന്ന UPS- യുടെ NRF2 അവതരണത്തെ തടസ്സപ്പെടുത്തുന്നു. തൽഫലമായി, പുതിയതായി സംക്രരിച്ച NRF3 കെഎപിഎക്സ്എക്സ്എക്സ്-ഡിക്സൻറ് ഡേഗ്രഡേഷനിൽ നിന്നും രക്ഷപ്പെടുന്നു, ന്യൂക്ലിയസിൽ കുതിഞ്ഞ് ARE-അടങ്ങിയ ജീനുകൾ [XNUM], [X], [1], [2] സജീവമാക്കുന്നു.

E3- ലിഗേയ്സ് അഡാപ്റ്റർ β-TrCP ഒരു homodimer ആണ്, അത് GSK-2β ന്റെ NRF3 ന്റെ ഫോസ്ഫോരിലേഷനുമായി ബന്ധപ്പെട്ട സിഗ്നലിംഗ് ഇവൻറുകളിൽ പങ്കെടുക്കുന്നു. ഈ ഋണസംവിധാനം β-TrCP ലൂടെ അംഗീകരിച്ച തരംതാഴ്ത്തൽ ഡൊമെയ്ൻ ഉണ്ടാക്കാനും CULLIN2 / RBX1 കോംപ്ലക്സ് വഴി പ്രോട്ടോസോം ഡൈഗ്രഡേഷനായി ടാഗ് ചെയ്യാനും NRF1 (അസ്പാർട്ടേറ്റ്, സെറിൻ, ഗ്ലൈസീൻ, ഐസോലീസിൻ സെറിൻ, DSGIS) ന്റെ പ്രത്യേക സെർന അവശിഷ്ടങ്ങൾ ഈ കൈസെസ് ഫോസ്ഫോരിലേറ്റ് ചെയ്യുന്നു. ഈ ദെഗ്രൊന് ൽ ഓയില്-ക്സനുമ്ക്സβ പ്രകാരം ഫൊസ്ഫൊര്യ്ലതെദ് എന്ന് പ്രത്യേക അമിനോ ആസിഡുകൾ തിരിച്ചറിയൽ നെഹ്ക്സനുമ്ക്സ ഡൊമെയ്ൻ, ക്സനുമ്ക്സദ്-ജെൽ ഇലക്ട്രോഫോറെസിസ് [ക്സനുമ്ക്സ], [ക്സനുമ്ക്സ] ബഹുജന സ്പെക്ട്രോസ്കോപ്പി [ക്സനുമ്ക്സ] എന്ന സൈറ്റ്-സംവിധാനം മുതഗെനെസിസ് ഒരു സംയോജനം വഴി നടത്തിയത്. തൽഫലമായി, GSK-3 ഐസോഫോമുകൾക്കെതിരെ വളരെ സെലക്ടീവ് മരുന്നുകളോ siRNA കളോ ഉപയോഗിച്ച് GSK-6β തടഞ്ഞത് NRF2 പ്രോട്ടീൻ അളവിൽ വർദ്ധനവുണ്ടാക്കി. Β-TrCP ഐസോഫോമുകൾ 15, 26 എന്നിവയ്ക്കെതിരായി siRNA- കളുമായി സമാന ഫലങ്ങൾ കണ്ടെത്തി. KEAP83- ന്റെ മൌസ് ഇമ്പൈറോ ഫിബ്രോബാസ്റ്റുകളിലായി NRF3- ന്റെ തുടർന്നുള്ള സ്ഥിരത, KEAP3- ന്റെ ഉയർന്ന-ബന്ധം ബൈൻഡിംഗിനുള്ള ഗുരുതരമായ എ.ടി.എ.ജി ശേഷികൾ ഇല്ലാതിരുന്ന ഒരു ECTOPLY- ൽ സൂചിപ്പിച്ച NRF2 ഇല്ലാതാക്കൽ സംഗ്രഹത്തിൽ സംഭവിച്ചു, ഇത് കൂടുതലായി ഒരു KEAP1- സ്വതന്ത്ര നിയന്ത്രണം തെളിയിക്കുന്നു.

ന്യൂറോഡെഗെനേറ്റീവ് രോഗങ്ങളുടെ പശ്ചാത്തലത്തിൽ, യുപിഎസ് വഴി രണ്ടു വ്യത്യസ്ത രീതികളിൽ NRF2 ന്റെ മോഡുലേഷൻ നമുക്ക് മനസ്സിലാക്കാം. ഒരു വശത്ത്, KEAP1 സിസ്റ്റം തെറ്റായ പൊതിഞ്ഞ പ്രോട്ടീൻ കോശത്തിൽ നിന്നും ഉരുണ്ട കൃത്രിമ അസന്തുലിതാവസ്ഥയിലാണെങ്കിലും, GSK-3 / β-TrCP ആക്സിസ് പ്രോട്ടോസോസ്റ്റസിൻറെ നഷ്ടം വഴി മാറ്റം വരുത്തിയ സിഗ്നലിങ് ഗതാഗതത്തിൽ സജീവ പങ്കാളിയായി പ്രവർത്തിക്കും (ചിത്രം 2).

ചിത്രം 2 UPS ദൃഡമായി NRF2 ലെവലുകൾ നിയന്ത്രിക്കുന്നു. ജിയോസ്റ്റോറ്റിക് അവസ്ഥകളിൽ, കുറഞ്ഞത് NRF2 നിലകൾ E3 ലിഗീസ് അഡാപ്റ്ററുകൾ KEAP1, β-TrCP എന്നിവയുടെ പ്രവർത്തനത്തിലൂടെ പരിപാലിക്കപ്പെടുന്നു. ഇടത്, NRF2 കെഎപിഎക്സ്എക്സ് homodimer ന്റെ കെൽച്ച് ഡൊമെയിനുകൾക്ക് താഴ്ത്തി (DLG), ഉയർന്ന (ETGE) ആപേക്ഷിക ചലനങ്ങളിലൂടെ കടന്നുപോകുന്നു. BTB ഡൊമൈൻ വഴി, കെഎഎപിഎക്സ്എക്സ്എക്സ് ഒരേ സമയം CULLIN1 / RBX1 സങ്കീർണതയുമായി ബന്ധിപ്പിക്കുന്നു. ഇത് NRF3 നാവിഗേഷനും, ഡീഗ്രഡേഷനും 1 S പ്രോട്ടോമാമത്തിലൂടെ സാധ്യമാക്കുന്നു. കൂടാതെ ub-ligase അഡാപ്റ്ററിന്റെ β-TrCP ലൂടെ അംഗീകൃതമാക്കുകയും, CULLIN2 / RBX26 കോംപ്ലക്സിനെ പ്രൊപ്പൊ മെമ്മറി ഡഗ്റാഡാഡിനായി ടാഗ് ചെയ്ത ഒരു ഡഗ്റാഡേഷൻ ഡൊമെയ്ൻ (DpSGIpSL) സൃഷ്ടിക്കാൻ GSK-3β ഫോസ്ഫോറലേറ്റ് SER335, Ser338 ശേഷിക്കുകയും ചെയ്യുന്നു. ശരി, KEAP2- ൽ സജീവമായ ഓക്സിജൻ സ്പീഷീസുകളോ ഇലക്ട്രോഫെയ്സുകളിലോ ഉള്ള ഗുരുതരമായ സിസ് ശേഷികൾ പരിഷ്കരിച്ചു, NRF3 അല്ലെങ്കിൽ CULLIN1 / RBX1 ഉപയോഗിച്ച് ഫലപ്രദമായി സംവദിക്കാതെ KEAP1 റെൻഡർ ചെയ്യുക, തുടർന്ന് ഈ ട്രാൻസ്ക്രിപ്ഷൻ ഘടകം അർദ്ധ-ജീവന്റെയും പരോക്ഷര പ്രവർത്തനത്തെയും ARE-ജീനുകളിലേക്ക് വർദ്ധിപ്പിക്കുന്നു. GSK-2β ന്റെ തടസ്സം ഉണ്ടാക്കുന്ന സിഗ്നൽ പാഥേകൾ, Ser3 ൽ അത്തരം AKT ഫോസ്ഫോരിലേഷൻ, എൻആർഎഫ്എക്സ്എൻഎക്സ്എക്സ് ഡിഗ്രഡേഷൻ വഴി പ്രോജെമസോം, ഇൻകുബേഷൻ, ഇൻചക്ഷൻ ടാർഗെറ്റ് ജീനുകളുടെ ഫലമായി.

NRF2 ഉദ്ധരണി ഉപപട്ടികകളുടെ ട്രാൻസ്ക്രിപ്ഷണൽ നിയന്ത്രണത്തിലൂടെ UPS പ്രവർത്തനം വർദ്ധിപ്പിക്കുന്നു

NRF2 നിരവധി പ്രോട്ടോസോം ഉപയുക്തങ്ങളുടെ പദപ്രയോഗം വർദ്ധിപ്പിക്കുകയും അങ്ങനെ വിഷക്ഷണ പ്രോട്ടീനുകളുടെ കുമിഞ്ഞുകൂടാതെ സെൽ സംരക്ഷിക്കുകയും ചെയ്യുന്നു. NRF2 നിർമ്മിച്ച D2T [3] ഉപയോഗിച്ച് നിർമ്മിച്ച കരൾ ആർഎൻഎയിൽ നിന്നുള്ള വിശാലമായ സൂക്ഷ്മപരിശോധന പ്രകാരം, ഇരുപത് പ്രോട്ടോസോവും ubiquitation-related genes ഉം NRF84 നിയന്ത്രിക്കുന്നു. ഒരു പിൻഗീയ പഠനത്തിലാണ്, XXXXT ന്റെ ഭൂരിഭാഗം ഉപകണങ്ങളുടെയും വ്യാപ്തിയെയും D26T ഉപയോഗിച്ച എലികളിലെ ലിവർസിൽ മൂന്നു മടങ്ങ് വരെ വർദ്ധിപ്പിച്ചിട്ടുണ്ടെന്ന് ഇതേ രചയിതാക്കൾ തെളിയിച്ചു. സബ്ബറ്റിറ്റ് പ്രോട്ടീൻ നിലകളും പ്രോട്ടാസോം പ്രവർത്തനവും കോർഡിനേറ്റായി വർദ്ധിച്ചു. എന്നിരുന്നാലും എന്ട്രസ് എൻക്രിപ്ഷൻ ഫാക്ടർ NRF3 തടസ്സപ്പെടുത്തിയിരുന്ന എലികളിലൊന്നും കണ്ടില്ല. പ്സ്ംബ്ക്സനുമ്ക്സ (ക്സനുമ്ക്സസ്) പ്രൊതെഅസൊമെ കോഷ്ഠങ്ങൾക്കുള്ളിൽ ഒരു തരത്തില് പ്രവർത്തനം മൗസ് ഭ്രൂണ ഫിബ്രൊബ്ലസ്ത്സ് ൽ അച്തിവതൊര്സ് കൂടെ ംര്ഫ്ക്സനുമ്ക്സ ഒവെരെക്സപ്രെഷിഒന് അല്ലെങ്കിൽ ചികിത്സ കൊണ്ട് വർദ്ധിച്ചു എയ്റിസ് പ്സ്ംബ്ക്സനുമ്ക്സ എന്ന പ്രോക്സിമൽ പ്രമോട്ടർ ൽ തിരിച്ചറിഞ്ഞിട്ടുണ്ട് [ക്സനുമ്ക്സ]. ംര്ഫ്ക്സനുമ്ക്സ എന്ന മരുന്നുകൾ സജീവമാക്കൽ മാത്രമേ ഫങ്ഷണൽ ംര്ഫ്ക്സനുമ്ക്സ [ക്സനുമ്ക്സ] അടങ്ങുന്ന നോൺ-ചുവപ്പുനിറമാകുന്നു മനുഷ്യ ഫിബ്രൊബ്ലസ്ത്സ് ലെ പ്രതിനിധി പ്രൊതെഅസൊമെ സബ്യൂണിറ്റുകൾക്ക് (പ്സ്മക്സനുമ്ക്സ, പ്സ്മക്സനുമ്ക്സ, പ്സ്ംബ്ക്സനുമ്ക്സ ആൻഡ് പ്സ്ംബ്ക്സനുമ്ക്സ) എന്ന ഉയർന്ന പദപ്രയോഗം അളവ് കാരണമായി. ഓക്സിഡന്റ് സമ്മർദ്ദത്തിന് അനുയോജ്യമാകുമ്പോഴാണ് NRF2 സജീവമാക്കൽ, PSMB5 (20S), PA2A ഉപവിഭാഗങ്ങളിൽ (അല്ലെങ്കിൽ S5, പ്രോട്ടാസോമോം റെഗുലേറ്റർ) [85] ഉയർന്ന പ്രകടനത്തിൽ ഫലപ്രദമാണ്. മാത്രമല്ല, മനുഷ്യ ഭ്രൂണകാണ്ഡകോശങ്ങള് കോശങ്ങൾ നിന്നുള്ള ഫലങ്ങൾ ംര്ഫ്ക്സനുമ്ക്സ പ്രൊതെഅസൊമെ മതുരതിഒന് പ്രോട്ടീൻ (ആഡംബരത്തോടെ), ഒരു പ്രൊതെഅസൊമെ നീച്ചക്ക്, അതാകട്ടെ സ്വയം പുതുക്കുകയും ചെയ്യുന്ന മനുഷ്യ ഭ്രൂണ വിത്ത് കോശങ്ങൾ വർദ്ധനവും മൊദുലതെസ് ഏത്, മൂന്ന് ജേം പാളി വ്യത്യസ്തത, സെല്ലുലാർ രെപ്രൊഗ്രംമിന്ഗ് എന്ന പദപ്രയോഗം നിയന്ത്രിക്കുന്നു വെളിപ്പെടുത്തി [ 2]. ഒന്നിച്ച്, ഈ പഠനങ്ങൾ സൂചിപ്പിക്കുന്നത് NRF3 UPS ന്റെ പ്രധാന ഘടകങ്ങളുടെ പദപ്രയോഗം വർദ്ധിപ്പിക്കുകയും അങ്ങനെ മറ്റുവിധത്തിൽ വിഷാംശം ഉണ്ടാകുന്ന പ്രോട്ടീനുകളുടെ ക്ലിയറൻസിനായി പ്രവർത്തിക്കുകയും ചെയ്യുന്നു.

Neurodegenerative Diseases ലെ NRF2-UPS Axis

ന്യൂറോഡെൻഗനേറ്റീവ് അസുഖങ്ങളിൽ യുപിസിന്റെ പങ്ക് തീവ്രവാദപരമായ ഒരു സംവാദമാണ്. പല neurodegenerative രോഗങ്ങളിൽ നിന്നും ബാധിച്ച രോഗികളുടെ മനുഷ്യകുലശമനികളുടെ അഭാവത്തിൽ പ്രോട്ടാസോമിക് പ്രവർത്തനം കുറയുമെന്ന് പ്രാരംഭ പഠനങ്ങൾ റിപ്പോർട്ട് ചെയ്തിട്ടുണ്ട്. എന്നിരുന്നാലും, vitro ആൻഡ് vivo സമീപനങ്ങൾ ജോലി മറ്റ് പഠനങ്ങൾ മാറ്റമില്ലാതെ അല്ലെങ്കിൽ വർദ്ധിച്ചു പ്രോട്ടാസോമിക് പ്രവർത്തനം കണ്ടെത്തി (അവലോകനം [89]). ഈ പൊരുത്തക്കേടിന് ഒരു വിശദമായ വിശദീകരണം ഉണ്ടാകുക എന്നതാണ്, യുപിഎസ് ഘടകങ്ങളുടെ അളവുകൾ വിവിധ തലച്ചോർ പ്രദേശങ്ങളിലും, വ്യത്യസ്ത തലച്ചോറ് പ്രദേശങ്ങളിലും ഉള്ളതായി മാറുന്നു എന്നതാണ്.

ഈ വിവാദം ഉണ്ടായിരുന്നിട്ടും, അടങ്ങിയ പ്രോട്ടാസോമിക് ജീനുകളുടെ അപ്സ്ട്രുഷൻ മസ്തിഷ്കത്തിൽ ടോക്സിക് പ്രോട്ടീനുകളുടെ ക്ലിയറൻസ് വർദ്ധിപ്പിച്ച് യുപിഎസ് ശക്തിപ്പെടുത്തുകയാണ്. തീർച്ചയായും, NRF1 ന്റെ അപചയവും, ആൻറി ഓക്സിഡൻറുകളുടെ പ്രതികരണത്തിന്റെ മോഡുലേറ്ററും, നാഡരോ സെല്ലുകളിൽ പ്രീമെഡോം പ്രവർത്തനവും നൊറോഡെഗെനറേഷനും നയിക്കുന്നു. Chromatin immunoprecipitation പരീക്ഷണങ്ങളും ട്രാൻസ്ക്രിപ്ഷണൽ വിശകലനം PSRB6 NRF1 നിയന്ത്രിച്ചിരിക്കുന്നു എന്ന് തെളിയിച്ചു. ഇതിനുപുറമേ, ജനിതക എക്സ്പ്രഷൻ, NRF1- ൽ NRF1 ൻറെ പ്രോട്ടോസോം ജീനുകളുടെ ഒരു പ്രധാന ട്രാൻസ്ക്രിപ്ഷണൽ റെഗുലേറ്റർ ആയി NRF90 കണ്ടുപിടിക്കാൻ കാരണമാകുകയും, ന്യൂറോഡെഗെനറിക് രോഗങ്ങൾ [1] എന്ന രോഗാവസ്ഥയ്ക്ക് കാരണമാകാം എന്ന് നിർദ്ദേശിക്കുകയും ചെയ്യുന്നു. എൻആർഎഫ്എക്സ്എൻഎക്സ്എക്സ്, അതിന്റെ നീണ്ട ഐസോഫോം ടിസിഎഫ്എക്സ്എക്സ്എക്സ്, പ്രോറ്റോമാം ഇൻസെക്കിനെ പ്രോറ്റോമാമിയം ഇൻഫ്രീഡിന് മേൽ റിഫുലർ ചെയ്ത പ്രോട്ടാസോമിക് ജീനുകൾ കാണിക്കുന്നു. ഇത് പ്രോട്ടൊളിറ്റിക് പ്രവർത്തനം [11], [91] കുറയ്ക്കാൻ സഹായിക്കുന്നു.

ംര്ഫ്ക്സനുമ്ക്സ സംബന്ധിച്ച് ംര്ഫ്ക്സനുമ്ക്സ, ര്പ്ത്ക്സനുമ്ക്സ (ക്സനുമ്ക്സ എസ്) ഉം നെഉരൊതൊക്സിന് പരകുഅത് [ക്സനുമ്ക്സ] ചികിത്സ ഡിജെ-ക്സനുമ്ക്സ-കുറവാണ് എലിയുടെയും മിദ്ബ്രൈന് ൽ പ്സ്ംബ്ക്സനുമ്ക്സ (ക്സനുമ്ക്സ എസ്) അളവ് കുറച്ചത് ഇടയിൽ ഒരു ബന്ധമുണ്ടെന്ന് കാണാം. കൂടാതെ, സ്വാഭാവികമായി സംഭവിക്കുന്ന സൾഫൊർഫാപീൻ (എസ്എഫ്എൻ) യുപിഎസ് നിർണായക മോഡ്യൂളറായി NRF2 കൂടുതൽ കരുത്തുറ്റ ചിത്രം നൽകുന്നു. മ്യൂരിൻ ന്യൂറോബ്ലാസ്റ്റോമയുമൊത്തുള്ള ഇൻസ്ട്രൂ പരീക്ഷണങ്ങളിൽ, ന്യൂറോക്സ്എൻഎൻഎക്സ്എക്സ്എ സെല്ലുകൾ പ്രോറ്റാസോമുകളുടെ ഉൽപ്രേരക സദൂണ്ടുകളുടെ മെച്ചപ്പെട്ട ആവിഷ്കരണവും എസ്.എഫ്.നിയുടെ പ്രതികരണമായി അതിന്റെ പെപ്റ്റൈഡിസ് പ്രവർത്തനങ്ങളും തെളിയിച്ചു. ഹൈഡ്രജൻ പെറോക്സൈഡ്-മധ്യേ സൈറ്റോടൈക്കിസിറ്റി, പ്രോട്ടീൻ ഓക്സീഡേഷൻ എന്നിവയിൽ നിന്നും ഈ മരുന്ന് സംരക്ഷിതമായ കോശങ്ങൾ പ്രോട്ടോസോം ചക്രം [2] അനുസരിച്ചാണ്. കൂടാതെ, തലച്ചോറിലെ എസ്എഫ്എന് പ്രതികരണമായി യുപിഎസ് പ്രവർത്തനം നിരീക്ഷിക്കാൻ ലിയുവും സഹപ്രവർത്തകരും ഒരു റിപ്പോർട്ടർ മൗസിനെ ഉപയോഗിച്ചു. ഈ എലിയെല്ലാം ഒരു നിശ്ചിത തരംഗ ഡഗ്ലറാഡേഷൻ സിഗ്നലിനോട് ചേർത്ത് പച്ച ഫ്ലൂറസസെൻസ് പ്രോട്ടീൻ (ജിഎഫ്പി) വ്യക്തമായി രേഖപ്പെടുത്തുന്നു, അത് യുപിഎസ് (ജിഎഫ് പി) ഉപയോഗിച്ച് ദ്രുതഗതിയിൽ തരംതാഴ്ത്തുന്നതിന് പ്രോത്സാഹിപ്പിക്കുന്നു. സെറിബ്രൽ കോർട്ടക്സ് SFN ഛ്യ്മൊത്ര്യ്പ്സിന് പോലുള്ള (പ്സ്ംബ്ക്സനുമ്ക്സ) ഒരു സമാന്തര വർദ്ധനവ്, ചസ്പസെ പോലുള്ള (പ്സ്ംബ്ക്സനുമ്ക്സ), ഒപ്പം ത്ര്യ്പ്സിന് പോലുള്ള (പ്സ്ംബ്ക്സനുമ്ക്സ) ക്സനുമ്ക്സ എസ് പ്രൊതെഅസൊമെ പ്രവർത്തനങ്ങൾ കൊണ്ട് ഗ്ഫ്പു നില കുറഞ്ഞു. കൂടാതെ, എൻഎഫ്എഫ്എക്സ്എൻഎക്സ്എക്സ് ആക്റ്റിവേഷൻ മെച്ചപ്പെടുത്തിയ mHtt ഡീഗ്രഡേഷൻ കുറയ്ക്കുകയും mHtt സൈറ്റോടൈക്സിറ്റി [6] കുറയ്ക്കുകയും ചെയ്തുവെന്ന് SFN ഉപയോഗിച്ചുള്ള ഹൻണ്ടിങ്ടൺ-നിർണയിക്കപ്പെട്ട സെല്ലുകളുടെ ചികിത്സ വ്യക്തമാക്കുന്നു. SFN പ്രവർത്തനത്തിന്റെ പ്രധാന സംവിധാനമാണ് NRF19 [5] ന്റെ പ്രചോദനത്തിലൂടെയാണ്. NRF20 ന്റെ നിർദ്ദിഷ്ട സംഭാവന NRF1- നൾ സിസ്റ്റങ്ങളെ കൂടുതൽ പഠനങ്ങളിൽ ഉപയോഗപ്പെടുത്തണം.

NRF2 മാക്രോറഫെയോഫിക്കിനും ഇടയിലുള്ള പ്രവർത്തന ബന്ധം

NRF2 പ്രോട്ടീൻ ലവലുകൾ അഡാപ്റ്റർ പ്രോട്ടോണിൻ P62 വഴിയാണ്

ഓട്ടോഫോഗി എന്നു പേരുള്ള സൈസോസോളിക് ഘടകങ്ങളുടെ തരംതാഴ്ത്തൽ. ഈ പ്രക്രിയ നീണ്ട-ജീവിച്ചിരിപ്പുള്ളതും തെറ്റിദ്ധരിച്ചതുമായ പ്രോട്ടീനുകളുടെയും തകർന്ന ഓർഗൻസുകളുടെയും ക്ലിയറൻസ് ഉപയോഗിക്കുന്നു. ംര്ഫ്ക്സനുമ്ക്സ ആൻഡ് ഔതൊഫഗ്യ് തമ്മിൽ നേരിട്ട് ലിങ്ക് ആദ്യം അഡാപ്റ്റർ പ്രോട്ടീൻ പ്ക്സനുമ്ക്സ ബന്ധപ്പെട്ട് നിരീക്ഷിച്ചിരുന്നു, പുറമേ, സ്ക്സ്ത്മ്ക്സനുമ്ക്സ [ക്സനുമ്ക്സ], [ക്സനുമ്ക്സ], [ക്സനുമ്ക്സ], [ക്സനുമ്ക്സ] വിളിക്കാറുണ്ട് [ക്സനുമ്ക്സ]. ഈ പ്രോട്ടീൻ ഷട്ടിലുകൾ പ്രോട്ടീനുകൾക്ക് പ്രോട്ടീനുകൾക്കും ലൈസോസോമൽ ഡീഗ്രഡേഷൻ മെഷീനിറികൾക്കും സീക്സ്റ്റസ്റ്ററുകൾക്കും നശിപ്പിച്ചു. പ്ക്സനുമ്ക്സ ഔതൊഫഗ്യ് രെചെപ്തൊര് ല്ച്ക്സനുമ്ക്സ വഴി ഔതൊഫഗൊസൊമല് സ്തര സംയോജനത്തിനായി ഒരു ഉബികുഇതിന്-ബന്ധപ്പെട്ട (ഉബ) ഡൊമെയ്ൻ, ഉബികുഇതിനതെദ് പ്രോട്ടീനുകൾ ലേക്ക് ബാധ്യതയായി വേണ്ടി, ഒരു ല്ച്ക്സനുമ്ക്സ-ഇടപെടുന്ന മേഖലയിൽ (LIR) അവതരിപ്പിക്കുന്നു.

ംര്ഫ്ക്സനുമ്ക്സ അതിന്റെ ലക്ഷ്യം ജീനുകൾ പ്ക്സനുമ്ക്സ-മദ്ധ്യസ്ഥത ഇൻഡക്ഷൻ ആദ്യം ക്സനുമ്ക്സ [ക്സനുമ്ക്സ], തന്മാത്ര സംവിധാനം പൂർണ്ണമായി കെഅപ്ക്സനുമ്ക്സ [ക്സനുമ്ക്സ], [ക്സനുമ്ക്സ], [ക്സനുമ്ക്സ], [ക്സനുമ്ക്സ അതിന്റെ ആശയവിനിമയ കണ്ടെത്തൽ വരെ മനസ്സിലായില്ല റിപ്പോർട്ട് ചെയ്തു ആണെങ്കിലും ], [62]. കൊമാട്സ്യൂ സഹപ്രവർത്തകരുമായി പ്ക്സനുമ്ക്സ ഒരു കെഅപ്ക്സനുമ്ക്സ ഇടപെടുന്ന മേഖലയിൽ (കീർ) തിരിച്ചറിഞ്ഞു പ്ക്സനുമ്ക്സ ആൻഡ് ംര്ഫ്ക്സനുമ്ക്സ തമ്മിലുള്ള മത്സരം അഭിപ്രായപ്പെടുകയും, ംര്ഫ്ക്സനുമ്ക്സ അതേ അടിസ്ഥാന ഉപരിതല പോക്കറ്റിൽ ആൻഡ് ംര്ഫ്ക്സനുമ്ക്സ ലെ എത്ഗെ ചതുര സമാനമായ ഒരു നാട സംബന്ധം കൂടി കെഅപ്ക്സനുമ്ക്സ കെട്ടി എന്നു. പ്ക്സനുമ്ക്സ ൽ കീർ ചതുര (ക്സനുമ്ക്സ-ദ്പ്സ്ത്ഗെ-ക്സനുമ്ക്സ) ൽ സെര്ക്സനുമ്ക്സ എന്ന ഫോസ്ഫോരിലേഷൻ ംര്ഫ്ക്സനുമ്ക്സ കെട്ടി അനുവദിക്കുന്ന അതിന്റെ ലക്ഷ്യം ജീനുകൾ അതിന്റെ ശേഖരിക്കപ്പെടുകയും ആൻഡ് ത്രംസ്ച്രിപ്തിഒനല് സജീവമാക്കൽ [ക്സനുമ്ക്സ], [ക്സനുമ്ക്സ] മത്സരിച്ച്, കെഅപ്ക്സനുമ്ക്സ അതിന്റെ സംബന്ധം വർദ്ധിപ്പിക്കാൻ കാണിച്ചു. വാസ്തവത്തിൽ, പി.എക്സ്.എ.എം.എക്സ് എക്സ്പെക്സ് എക്സ്പെക്സ് എക്സ്പീരിയൻ കുറയ്ക്കൽ, അതിന്റെ ലക്ഷ്യം സ്ഥിരപ്പെടുത്തുന്നതും, അതിന്റെ ലക്ഷ്യം ജീനുകളുടെ ഉത്പാദനം [2] കുറയ്ക്കാനും ഇടയാക്കി. ചില കിനാലുകൾ പി.എക്സ്.എൻ.എൻ.എക്സ്. ഫോസ്ഫോരിലേഷനിൽ പങ്കെടുക്കാൻ നിർദ്ദേശിക്കപ്പെട്ടിട്ടുണ്ട്. അർദ്ധചികിത്സ ചികിത്സയുടെ സമയത്ത് P2007 ന്റെ ഫോസ്ഫോരിലേഷനും കെഇഎക്സ്എക്സ്എൻഎക്സ്-ഡൗൺ നിയന്ത്രണം മൂലം mTOR ഇൻഷിമിറ്റർ റാമാമിസൈനുമായി ചികിത്സ നടത്തുന്നതിനാൽ റാമാമിസൈൻ കോംപ്ലക്സ് 102 (mTORC1) ൻറെ സസ്തനികളുടെ ലക്ഷ്യം വരാം. അടുത്തകാലത്ത്, TGF- β- സജീവമാൺകൈൻസ് 103 (TAK98) ഫോസ്ഫോറലേറ്റ് ചെയ്യാനും P99, KEAP100 ഡീഗ്രഡേഷൻ, NRF101 അപ്-റെഗുലേഷൻ വർദ്ധിപ്പിക്കൽ എന്നിവയും തെളിയിച്ചു. ഈ പഠനം രചയിതാക്കൾ ംര്ഫ്ക്സനുമ്ക്സ പ്രോട്ടീൻ അളവ് കുറയ്ക്കാൻ സമാന്തരമായി മറ്റൊരു മൌസ് കോശങ്ങളുടെയും ഏതെങ്കിലും എൻസോഗമസ്സ് ഓക്സിഡന്റ് അഭാവത്തിൽ അപ്-നിയന്ത്രിക്കുകയും ROS തക്ക്സനുമ്ക്സ-കുറവ് ഈ സ്ഥിരതയുള്ള-സംസ്ഥാന സാഹചര്യങ്ങളിൽ സെല്ലുലാർ രെദൊക്സതസിസ് നിയന്ത്രിക്കുന്ന ഒരു വഴി നിർദ്ദേശിക്കുന്നു [ക്സനുമ്ക്സ ].

UBA ഡൊമെയ്നില്ലാത്ത ഒരു P62 നിർമ്മാണം കെഇഎപ്എക്സ്എൻഎക്സ്എൻഡിന് പകരാൻ ശേഷിയുണ്ടായിരുന്നു, ഇത് ഇടപെടലുകളില്ലാത്ത KEAP1 [1] എന്നതിനെ ആശ്രയിച്ചിരുന്നില്ല എന്നാണ്. എന്നിരുന്നാലും, Ref (101) എന്ന് പേരുള്ള ദ്ര്രോസോഫില മെലാനോഗസ്റ്ററിൽ P62 ഹോളോലോഗ്, ഒരു KIR മോഡിയുണ്ടായിരിക്കില്ല, DmKEAP2- യുമായി നേരിട്ട് സംവദിക്കില്ല, എന്നിരുന്നാലും UBM ഡൊമെയ്നിലൂടെ DmKEAP1- ലേക്ക് അത് ബന്ധിപ്പിക്കാൻ കഴിയും. കൂടാതെ, DmKEAP1 ന് നേരിട്ട് ATG1 (സസ്തനികളും സസ്തനികളും LC8) ഉപയോഗിച്ച് ഇടപെടാൻ കഴിയും. NRF3 orthologue CNCC- യ്ക്ക് ആശ്രയിക്കുന്നതും TFEB / MITF- ൽ സ്വതന്ത്രമായതുമായ [XX1] ഓട്ടോമാറ്റിക്ക് ഇൻഡക്ചറിൽ KEAP8 deficiency result. NRF2 നും autophagy നുമിടയ്ക്കുള്ള ബന്ധം സംരക്ഷിക്കപ്പെടാറുണ്ടെങ്കിലും അത് അതിന്റെ പ്രവർത്തനപരമായ പ്രാധാന്യം എടുത്തുപറയുന്നു.

കെഎഎപിഎക്സ്എൻഎക്സ്എല്ലിനെ നിയന്ത്രിക്കുന്നതിനും ലീസറിൽ കെഎപിഎക്സ്എക്സ്എക്സ്എക്സ് ഡീഗ്രഡേഷനും നടത്തുന്ന മത്സരം രണ്ട് ഫലമാണ്. NRF2, അതിന്റെ ടാർഗെറ്റ് ജീനുകളിൽ [62] കുറയുന്നു, sXR- ൽ XXX- ന്റെ സിലൻസിങ് കെഇഎപ്എക്സ്എൻഎക്സ്എക്സ് പാതി ലൈഫ് ഇരട്ടിയാക്കി. കരാർ പ്രകാരം, കാട്ടുപന്നി എലിയുമായി താരതമ്യം ചെയ്യുമ്പോൾ, P1 എക്സ്പ്രഷൻ നീക്കം ചെയ്യുന്നത് കെഇഎപ്എക്സ്എൻഎക്സ്എക്സ് അളവ് വർദ്ധിച്ചു. വളരെ പ്രസക്തമായ, കെഎപ്എക്സ്എക്സ്എൻഎസിലുള്ള ഇൻക്രിമെന്റുകൾ പ്രോട്ടാസോമിക് ഇൻഹെബിറ്ററുകളാൽ ബാധിക്കുകയല്ല, പട്ടിണി-ഉത്തേജിപ്പിക്കുന്ന ഓട്ടോഫോഗിയിൽ [1] കുറഞ്ഞു. വാസ്തവത്തിൽ, P62, LC1 [2], [X], [101] എന്നിവ ഉപയോഗിച്ച് അലങ്കരിച്ച ഓട്ടോസ്റ്റാപ്പിക് വെസിക്കിളിൽ സസ്തനി സെല്ലുകളിൽ KEAP62 ലഭ്യമാണ്. ഈ ഡാറ്റയെല്ലാം KEAP1 മാക്രോട്രാഫോഗി മെഷിനറിയിലെ ഒരു ഉപരിതലമാണെന്ന് സൂചിപ്പിക്കുന്നു, എന്നാൽ ചില വിവാദ ഫലങ്ങളുടെ നിലനിൽപ്പ് കാരണം ഈ പ്രശ്നം വിശദമായി വിശകലനം ചെയ്യണം. ATG1-null mouse- ൽ കീപ്പ്ലാൻറൈറ്റിന്റെ [107] ഒരു സുപ്രധാന ഫലകത്തിൽ KEAP1 പ്രോട്ടീൻ അളവ് വർധിച്ചു. എന്നാൽ ടോറൻ 62, E3 / പെപ്സ്റ്റാറ്റിൻ അല്ലെങ്കിൽ ബഫിലോമൈസിൻ ഉപയോഗിച്ച് മാക്രോ ട്രാഫിക്കിന്റെ മരുന്നുകളോ മരുന്നുകളോ തടസ്സപ്പെടുത്താൻ കഴിഞ്ഞില്ല, ഇത് KEAP99 [X], [X]. മൊത്തത്തിൽ, ഈ ഫലങ്ങൾ ആത്മഹത്യ ചെയ്ത വാക്പോളുകളിലേക്ക് KXAPX1X ന്റെ വർദ്ധനവ് വർദ്ധിപ്പിക്കുകയും NRF100 സജീവമാക്കൽ അനുവദിക്കുന്ന KEAP103 ഓട്ടോഫഗീവ് ഡീഗ്രഡേഷനിൽ ഈ ഫലങ്ങൾ ഉണ്ടാകുകയും ചെയ്യുന്നു (ചിത്രം 1). രണ്ട് വ്യത്യസ്ത പഠനങ്ങളിൽ Sulfinic ആസിഡ് പുനർനിർണ്ണയിക്കുന്നത് SISTRINS ഈ സാഹചര്യത്തിൽ ഒരു പ്രധാന പങ്ക് വഹിക്കുന്നുണ്ട്. എസ്എക്സ്ആർഐൻ 1, P7, KEAP107, RBX1 എന്നിവയുമായി ആശയവിനിമയം നടത്തുന്നു. കൂടാതെ, [64] ടാർഗെറ്റ് ജീനുകളുടെ KEAP1, NRF107 എൻക്വയറിൻറെ XXX അനുസരിച്ച് തരംതാഴ്ത്താൻ ഇത് സഹായിക്കുന്നു. മറ്റൊരു പഠനം സെസ്ത്രിന് ക്സനുമ്ക്സ സെര്ക്സനുമ്ക്സ ന് കെഅപ്ക്സനുമ്ക്സ [ക്സനുമ്ക്സ] ഉൾപ്പെടെ കാർഗോ പ്രോട്ടീൻ അധഃപതിച്ച എളുപ്പമാക്കി ചെയ്ത പ്ക്സനുമ്ക്സ എന്ന ഫോസ്ഫോരിലേഷൻ പ്രൊമോട്ട്, ഉല്ക്ക്സനുമ്ക്സ ആൻഡ് പ്ക്സനുമ്ക്സ സംവദിച്ചു എന്നാണ്.

ചിത്രം 3 NRF2 നിലകൾ അഡാപ്റ്ററിന്റെ പ്രോട്ടോൺ p62 നിയന്ത്രിച്ചിരിക്കുന്നു. കാരണം ംര്ഫ്ക്സനുമ്ക്സ ൽ എത്ഗെ ചതുര വരെ സാമ്യത വരെ കെഅപ്ക്സനുമ്ക്സ ലേക്ക് ബാധ്യതയായി വേണ്ടി പ്ക്സനുമ്ക്സ (ക്സനുമ്ക്സ-ദ്പ്സ്ത്ഗെ-ക്സനുമ്ക്സ) മ്തൊര്ച്ക്സനുമ്ക്സ, തക്ക്സനുമ്ക്സ അല്ലെങ്കിൽ വർദ്ധിച്ചു കൂടുകയും മറ്റ് കിനസെസ് ഫലം കീർപട്ടണം ചതുര ൽ ser ക്സനുമ്ക്സ എന്ന ഫോസ്ഫോരിലേഷൻ. ഇതിന്റെ ഫലമായി, ഫോസ്ഫോരിലേറ്റഡ് p351 NRF62 മാറ്റി അതിനെ KEAP349 ബന്ധിപ്പിക്കുന്നു. പിഎച്ച്എൻഎൻഎസിലുള്ള LIR മാതൃക, എൽഎക്സ്എക്സ്എക്സ്എലുമായി ഓട്ടോഫോഗോസോമൽ മെംബറേനിൽ പ്രവർത്തിക്കുന്നു, അതിനാൽ തന്നെ പിസിഎൻഎക്സ്-കെഎക്സ്എക്സ്എക്സ്എക്സ് സങ്കീർണത ലൈസസോമിൽ തരംതാഴ്ത്തിയിരിക്കുകയാണ്. ഇതിന്റെ ഫലമായി, എൻആർഎക്സ്എക്സ്എക്സ്എക്സിൽ ശേഖരിക്കപ്പെടുകയും അണുകേന്ദ്രത്തിലേക്ക് വിന്യസിക്കുകയും, പി.എൽ.എ.എൻ.എൻ. ഉൾപ്പെടെയുള്ള ഉൾക്കൊള്ളുന്ന ജീനുകളുടെ ട്രാൻസ്ക്രിപ്ഷൻ വർദ്ധിപ്പിക്കുകയും ചെയ്യുന്നു. NRF354 പ്രവർത്തനം തടയുന്നതിന് KEAP1 പുതിയതായി സംയുക്തമാക്കേണ്ടതുണ്ട് എന്നതിനാൽ ഈ നിയന്ത്രണ സംവിധാനം ഒരു സൂക്ഷ്മമായ NRF1 പ്രതികരണം നൽകുന്നു.

NRF2 മുഖേന മാക്രോ ആഫ്റ്റീകാ ജീനുകളുടെ മൊഡ്യൂളേഷൻ

മാക്രോ വേട്ടഫാഗിനു വേണ്ടിയും പ്രസക്തമായ ജീനുകളുടെ പ്രസക്തിയും യുആർഎഫിനും യുപിഎസ്ക്കും NRF2 ക്രമീകരിക്കുന്നു. ആദ്യത്തെ തെളിവുകൾ P62 എക്സ്പ്രഷൻ ഇലക്ട്രോഫുകൾ, റോസ്, നൈട്രിക് ഓക്സൈഡ് [110], [111], [112] എന്നിവയിൽ നിന്ന് പ്രചോദിപ്പിക്കാം. ഏതാനും വർഷങ്ങൾക്ക് ശേഷം PNGNUMX ഫങ്ഷണൽ അതിന്റെ ജീൻ പ്രമോട്ടറിൽ [62] ഉൾക്കൊള്ളുന്നു എന്ന കണ്ടെത്തലിലൂടെയാണ് ഇൻഡ്യയിലെ ഉദ്ഗ്രഥനം വിവരിക്കുന്നത്. സമീപകാല പഠനത്തിൽ, ബയോഇൻഫൊർമാറ്റിക്സ് വിശകലനവും ChIP assays ഉം മറ്റ് നിരവധി പ്രവർത്തന മേഖലകളെ കണ്ടെത്തുകയും സാധൂകരിക്കുകയും ചെയ്തു. മാത്രമല്ല, NRF99- നോകൗട്ട് എലികളിൽ നിന്നുള്ള മൌസ് എബ്രിറോണിക് ഫൈബർബ്ലാസ്, കോർട്ടിക്കൽ ന്യൂറൺസ് എന്നിവ എക്സ്.എച്ച്.എക്സ് എക്സ് എക്സ് എക്സ്പ്രഷൻ കുറച്ചു കാണിക്കുന്നു, ഇത് ഒരു NRF2 എക്സ്പ്രസിംഗ് ലെന്റിവൈറസ് ഉപയോഗിച്ച് സംരക്ഷിക്കപ്പെടുന്നു. സമാനമായി, എൻറക്സ് ഹിപ്പോകാമ്പസ് [62] ൽ നിന്നും മുറിവുകളില്ലാത്ത ന്യൂറോണുകളിൽ NRF2 ഡിപ്രെയിസൻ പി.എൻ.എൻ.എൻ.എക്സ്. അതിനാൽ, NRF2 സജീവമാക്കൽ പിഎക്സ്എൻഎസ്എക്സ് തലങ്ങളെ വർദ്ധിപ്പിക്കുന്നു, അതുവഴി കെഇഎക്സ്എക്സ്എക്സ്എക്സ് ഡിഗ്രേഡേഷനിൽ കൂടുതൽ പോസിറ്റീവ് ഫീഡ്ബാക്ക് ലൂപ്പിൽ കൂടുതൽ NRF62 സ്ഥിരത കാണിക്കുന്നു. NRF36 ഇഞ്ചുള്ള ഈ കാനോനിക്കൽ മെക്കാനിസം ജനിതക എക്സ്പെഷനിലെ മാറ്റങ്ങൾക്ക് ആവശ്യമാണ്, ഇത് നീണ്ട സെല്ലുലാർ സ്ട്രെസ്സിന് ഉചിതമായ പ്രതികരണമായിരിക്കാം.

NDP52 കാർഗോ റെക്കഗ്നേഷൻ പ്രോട്ടീൻ NRF2 ട്രാൻസ്ക്രിപ്ഷനാൽ നിയന്ത്രിച്ചു കാണിച്ചിരിക്കുകയാണ്. NXXXX ന് സമാനമായ രീതിയിൽ NDP52 പ്രവർത്തിക്കുന്നു, ലൈബിനോടൊപ്പമുള്ള പ്രോട്ടീനുകൾ തിരിച്ചറിയുകയും ഒരു LIR ഡൊമൈൻ വഴി LC62 ഉപയോഗിച്ച് ഇടപഴകുകയും ചെയ്യുന്നു, അങ്ങനെ കാർഗോകൾ ലെസോസോമുകളിൽ തരംതാഴ്ത്തപ്പെടുന്നു. Ndp3 പ്രൊമോട്ടർ ഡിഎൻഎ അനുപാതത്തിൽ അഞ്ച് ഔട്പുട്ടുകൾ നൽകി. NRF52- നടുത്തെ എൻ.പി.എൽ. ട്രാൻസ്ക്രിപ്ഷൻ [2] അവശ്യസാധാരണമായി വ്യത്യസ്ത രൂപാന്തരങ്ങൾ നിർമ്മിച്ചു. ശ്രദ്ധിക്കുക, Nrf52 നോക്കൗട്ട് എലികളുടെ ഹിപ്പോകാമ്പസിൽ Ndp113 mRNA ലെവുകൾ കുറച്ചിട്ടുണ്ട്. ഈ ശ്രേണികളിൽ ഒന്ന് ഒരു സ്വതന്ത്ര പഠനത്തിൽ NRF52- നിയന്ത്രിത ARE [2] ആയി അംഗീകരിക്കപ്പെട്ടു.

എന്നിരുന്നാലും, ഈ രണ്ടു കാർഗോ-അംഗീകാര പ്രോട്ടീനുകളുടെ ഉദ്ദ്യേശത്തിന് ഓട്ടോഫോഗിളിന്റെ മോഡുലേഷനിൽ NRF2 ൻറെ പങ്ക് പരിമിതമല്ല. NRF2- ൽ കൂടുതൽ autophagy- ന്റെ ബന്ധപ്പെട്ട ജീനുകളുടെ ഘടനയിൽ ആഴത്തിലുള്ള ഉൾക്കാഴ്ച നേടുന്നതിന്, എൻആർഎഫ്എക്സ്എക്സ്എക്സ്-നിയന്ത്രണ നിയന്ത്രിത വാശികളെ ബന്ധിപ്പിക്കുന്ന രണ്ട് പ്രോട്ടീനുകൾ, MAFK, BACH1 എന്നിവയ്ക്ക് ഞങ്ങളുടെ ഗ്രൂപ്പ് ക്രോമോറ്റിൻ ഇമിനോപൊറാസിറ്റിറ്റി ഡാറ്റാബേസ് ENCODE പ്രദർശിപ്പിച്ചു. JASPAR ന്റെ സമവായത്തിൽ നിന്നും ജനറേറ്റുചെയ്ത ഒരു സ്ക്രിപ്റ്റ് ഉപയോഗിക്കുന്നത് അനേകം autophagy ജീനുകളിൽ പല പൊരുത്തമുള്ള വാക്യങ്ങൾ ഞങ്ങൾ തിരിച്ചറിഞ്ഞു. ഒൻപത് autophagy ജീനുകളിൽ NRF2 നിയന്ത്രിത വാഗണുകളായി ഈ ശ്രേണികളാണ് സാധൂകരിച്ചിരുന്നത്, എൻആർഎഫ്എക്സ്എൻഎക്സ്-നോക്കോട്ട് എയ്സിന്റെ മൗസ് എബ്രിയോ ഫൈബ്രോബ്ലാസ്റ്റുകളിൽ കുറച്ചെങ്കിലും കുറച്ചിരുന്നു, പക്ഷേ ഒരു NRF2 എക്സ്പ്രസിംഗ് ലെന്റിവൈറസ് ഉപയോഗിച്ച് പുനർനിക്ഷേപിച്ചു. Autophagy initiation (ULK2), കാർഗോ റെക്കോർഡിംഗ് (പിഎക്സ്എൻഎക്സ് എക്സ്, എൻഡിപിഎക്സ്എക്സ്ക്സ്), ഓട്ടോഫോഗോസോമൺ രൂപീകരണം (ATG2D, ATG2, GABARAPL1), നീളം (ATG62B, ATG52), ഓട്ടോഫോഗിക് പ്രക്രിയയുടെ വിവിധ ഘട്ടങ്ങളിൽ ഉൾപ്പെട്ടിരിക്കുന്ന ചില ജീനുകൾ എൻആർഎഫ്എക്സ്എൻഎക്സ്എക്സ്, ), ഓട്ടോലോസോസോome ക്ലിയറൻസ് (ATG4D). അതിന്റെ ഫലമായി, NRF7 ഇല്ലാതായപ്പോൾ ഹൈഡ്രജൻ പെറോക്സൈഡിലേക്ക് പ്രതികരണശേഷിയുള്ള ഓട്ടോഫോഗി ഫ്ലക്സ് തകർന്നിരുന്നു [1].

Neurodegenerative Disorders ലെ NRF2 മിതമായ മാക്രോറോഫോമ ജെനീസ് എക്സ്പെഷന്റെ പ്രാധാന്യം

നിരവധി ന്യൂറോഡെൻഗേനിയേറ്റീവ് അസുഖങ്ങളിൽ ഒരു പ്രധാന പങ്കു വഹിക്കുന്നത് അപകടം മൂലമുള്ള ഓട്ടോമാറ്റിക്കാണ്. ഓട്ടോമാറ്റിക് അബൊലേഷൻ എലികളിലെ [114] എലികളിൽ ന്യൂറോഡെഗനറേഷനിലേക്ക് നയിക്കുന്നു. Atg115 നോക്കൗട്ട് എയ്സ്, ubiquitin- പോസിറ്റീവ് ഉൾക്കൊള്ളുന്ന വസ്തുക്കളിൽ പി.എച്ച്.എൻ.എൻക്സ്ക്സ് ശേഖരത്തിൽ ആത്മഹത്യയുടെ കുറവ് ഉണ്ടെന്ന് വെളിപ്പെടുത്തി. ഈ ഉൾച്ചേർക്കൽ വസ്തുക്കളിൽ കെഎക്സ്എക്സ്എക്സ്എക്സ്എക്സ് പകർത്തി, എൻആർഎഫ്എക്സ്എക്സ്എക്സ്എക്സ് സ്റ്റബിലൈസേഷൻ, ടാർഗെറ്റ് ജീനുകളുടെ ആഗമനം [116]. പ്രധാനമായും, എക്വിസിറ്റഡ് പ്രോട്ടീനുകളോടൊപ്പം പി.എക്സ്.എ.എൻ.എൻ.എക്സിൻറെ അമിതമായ ശേഖരണം AD, PD, ALS [7] ഉൾപ്പെടെയുള്ള ന്യൂറോഡെഗെനറിക് രോഗങ്ങളിൽ തിരിച്ചറിയപ്പെട്ടു. വാസ്തവത്തിൽ എഡി എ രോഗികളുടെ ഉയർന്ന APP അല്ലെങ്കിൽ TAU രോഗികളുമായി ബന്ധപ്പെട്ട ന്യൂറോണുകൾ പാൻ XXX ഉം ആണവ NRF62 ഉം ആണെന്ന് സൂചിപ്പിക്കുന്നു.

NRF2 deficiency AD ന്റെ സാഹചര്യത്തിൽ പ്രോട്ടീൻ സംയോജനം വർദ്ധിപ്പിക്കും. വാസ്തവത്തിൽ, ഫൊസ്ഫൊര്യ്ലതെദ് ആൻഡ് സര്കൊസ്യ്ല്-ഹാലൈറ്റ് ടാ വർദ്ധിച്ചു അളവ് കിനസെ അല്ലെങ്കിൽ ഫൊസ്ഫതസെ പ്രവർത്തനങ്ങളിൽ യാതൊരു വ്യത്യാസം കാട്ടു-തരം പശ്ചാത്തലത്തിൽ [ക്സനുമ്ക്സ] ഉപയോഗിച്ച് താരതമ്യം കണ്ടെത്തി കഴിഞ്ഞു എങ്കിലും, ംര്ഫ്ക്സനുമ്ക്സ-നോക്കൗട്ട് എലികളെ കാണപ്പെടുന്നത്. പ്രധാനമായും, ന്യൂട്രോൺ ന്യൂറോണുകളിൽ TAU യുമായി സഹകരിക്കാൻ എൻഡിപിഎൻഎക്സ്എക്സ്എക്സ്എക്സ്ക്സ്, പോസ്ഫോ-ട്യൂ യു, എൻഡിപിഎക്സ്എക്സ്എക്സ് എന്നിവയുടെ നേരിട്ടുള്ള സംവേദനം, എലികളുടെയും എ.ഡി. സാമ്പിളുകളിലും കോ-ഇമ്യൂണോപൊറാസിറ്റി പരീക്ഷണങ്ങൾ കാണിച്ചുതന്നു. രസകരമെന്നു പറയട്ടെ, NDP2, P113 അല്ലെങ്കിൽ NRF52 ന്യൂറോണുകളിലെ നിശ്ശബ്ദത വർദ്ധിപ്പിച്ചത് ഫോസ്ഫോ-ട്യൂ [52], [52] ആയി വർദ്ധിപ്പിച്ചു. കൂടാതെ, NRF62 ഇല്ലാതിരുന്നപ്പോൾ APP / PS2EXEXEX എയ്സിന്റെ ഹിപ്പോകാമ്പസിൽ ഇൻട്രാനെറിനണൽ APP സംയുക്തങ്ങൾ കണ്ടെത്തി. ഇത് വർദ്ധിച്ച phospho-mTOR / mTOR, phospho-p113S118kXXXXXXXXXXX അനുപാതങ്ങൾ (autophagy inhibition ന്റെ സൂചകം), പ്രീ-കാറ്റെപ്സിൻ ഡി നിലകളുടെ വർദ്ധനവ്, ബഹുമുഖ മരുന്നുകൾ [1] എന്നിവ കൂട്ടിച്ചേർത്തതുൾപ്പെടെയുള്ള മാറ്റം വരുത്തിയ ഓട്ടോമാറ്റിക് മാർക്കറുകളുമായി ഇത് ബന്ധപ്പെട്ടിരിക്കുന്നു. എം.എസ്.ഡബ്ല്യുഎൽ (V9I), TAU (P2L) എന്നിവയിൽ, NRF70 ഡിപ്രെയിനസിൻറെ അളവും ലായനിയും ഫോസ്ഫോ-ട്യൂയും വർദ്ധിച്ചുവരുന്ന അളവിലും ഇൻട്രാനെറിനണൽ APP അഗ്രഗേറ്റ്സ് വർദ്ധിച്ചു, കൂടാതെ P6, NDP70, ULK6, ATG119, GABARAPXXNUM. അഡാപ്റ്ററിന്റെ പ്രോട്ടോൺ p717, APP അല്ലെങ്കിൽ TAU എന്നിവയ്ക്കൊപ്പം NRF301 [2] അഭാവത്തിൽ ഘട്ടംഘട്ടമായി കുറച്ചു. മൊത്തത്തിൽ ഈ ഫലങ്ങൾ ന്യൂറോണൽ ഓട്ടോഫഗീസിയിൽ NRF62 ന്റെ പ്രാധാന്യം ഉയർത്തിക്കാട്ടുന്നു.

വിവിധ ട്രാൻസ്ക്രിപ്ഷൻ ഫാക്ടർമാർ ആക്റ്റ് കോർഡിനേറ്റൽ ടു മോഡുത്ലേറ്റ് പ്രോട്ടോസ്റ്റാസ്

സ്ഥിരമായ അവസ്ഥകൾക്കനുസരിച്ച്, പ്രോട്ടീൻ-പ്രോട്ടീൻ പരസ്പര ബന്ധങ്ങളും പ്രോട്ടസ്റ്റോസീസുകളും നിയന്ത്രിക്കപ്പെടുന്നു. എന്നിരുന്നാലും സെല്ലുലാർ അഡാപ്റ്ററിനു യുപിആർ, യു.പി.എസ്, ഓട്ടോസ്റ്റാജി ജീനുകളുടെ ട്രാൻസ്ക്രിപ്ഷണൽ നിയന്ത്രണം ആവശ്യമാണ്. ഓക്സിഡൻറും പ്രോട്ടൊറ്റോക്സിക് സ്ട്രെസും ഉൾപ്പെടെ കുറഞ്ഞ നിലവാരത്തിലുള്ള വിഷപദാർത്ഥങ്ങൾ തുടർച്ചയായി കീഴ്പെടുത്തിക്കൊണ്ടുള്ളതാണെന്ന് പരിഗണിച്ച്, തലച്ചോറിനെ അപസ്മാരം തടയാൻ സഹായിക്കുന്ന പ്രോട്ടോസ്റ്റാസിസ് കൂടുതലായി പ്രോട്ടോസ്റ്റാസിസ് ശക്തിപ്പെടുത്തുന്നു.

യുപിആർ കാര്യത്തിൽ, ഓരോ മൂന്നു ആയുധങ്ങളുടേയും പ്രവർത്തനം സജീവമാകുന്നത്, ചില ജീനുകളുടെ ട്രാൻസ്ക്രിപ്ഷണൽ ഇൻഡക്ഷൻ വഴി ([43] പരിശോധിക്കുന്നു). ഉദാഹരണത്തിന്, ATF6 ഡിക്ഷ്ണറി സ്ഫടികം (ATF6f) ER-സ്ട്രെസ്സ് പ്രതികരണ ഘടകങ്ങൾക്ക് (ERSE) ബന്ധിപ്പിക്കുന്നു കൂടാതെ XBPI, BIP, CHOP ഉൾപ്പെടെയുള്ള നിരവധി ജീനുകളുടെ പ്രകടനത്തെ പ്രേരിപ്പിക്കുന്നു. ഇതിനു പുറമേ, പെർകിൻ സിഗ്നലിങ് ട്രാൻസ്ക്രിപ്ഷൻ ഫാക്ടർ ATF4 സജീവമാക്കുകയും, ഇതിൽ ഒന്നിലധികം UPR- അനുബന്ധ ജീനുകളുടെയും NRF2 ടാർഗെറ്റ് ജീനുകളുടെ Hmox1, P62 ഉൾപ്പെടെയുള്ള ചില നിയന്ത്രണങ്ങൾ നിയന്ത്രിക്കുകയും ചെയ്യുന്നു. അവസാനമായി, പ്രോട്ടോൺ മടക്കത്തിൽ ഉൾപ്പെട്ട ജീനുകൾ എൻകോഡിംഗ് പ്രോട്ടീനുകളുടെ ട്രാൻസ്ക്രിപ്ഷൻ നിയന്ത്രിക്കുന്ന ഒരു സജീവ ട്രാൻസ്ക്രിപ്ഷൻ ഫാക്റ്റർ, സ്പൈഡ് XBP1 (XBP1s) തലമുറയിൽ IRE1 സജീവമാക്കൽ ഫലം ചെയ്യുന്നു.

അതേസമയം, ംര്ഫ്ക്സനുമ്ക്സ ംര്ഫ്ക്സനുമ്ക്സ-നോക്കൗട്ട് എലികളെ ശ്രവണ പ്രൊതെഅസൊമല് പ്രവർത്തനം ഒരുമിച്ച് ക്സനുമ്ക്സസ് കോർ വിവിധ സബ്യൂണിറ്റുകൾക്ക് എൻകോഡ് ജീനുകൾ കുറക്കുന്നു പദപ്രയോഗം പ്രദർശിപ്പിച്ചിരുന്നു അതുപോലെ ക്സനുമ്ക്സസ് റെഗുലേറ്ററി സമുച്ചയം, തലച്ചോറിലെ പ്രൊതെഅസൊമല് ജീൻ പ്രകടനത്തിനുള്ള ആവശ്യമായി കാണിച്ചു [ക്സനുമ്ക്സ ]. അവർ അവരുടെ നിയന്ത്രണ മെക്കാനിസങ്ങൾ സെല്ലുലാർ പ്രാദേശികവത്കരണ [ക്സനുമ്ക്സ] ൽ വ്യത്യാസം അവർ ത്രംസ്ച്രിപ്തിഒനല് പ്രവർത്തനങ്ങൾ ഓവർലാപ്പിംഗ് സൂചിപ്പിക്കുന്ന അതിന്റെ ലക്ഷ്യം ജീനുകൾ പ്രമോട്ടർ പ്രദേശങ്ങളിൽ ചെയ്യുന്നു സീക്വൻസുകൾ, വരെ ംര്ഫ്ക്സനുമ്ക്സ ആൻഡ് ംര്ഫ്ക്സനുമ്ക്സ രണ്ടും കെട്ടുന്നതു.

ഫോക്ക്ഹെഡ് ബോക്സ് ഒ (FOXO) കുടുംബത്തിന്റെ പരിവർത്തന ഘടകങ്ങൾ ഒന്നിലധികം autophagy-related genes ന്റെ പ്രകടനത്തെ നിയന്ത്രിക്കുന്നു. NRF2 ൽ സംഭവിക്കുന്നതിനു സമാനമായ, FOXO അംഗങ്ങളുടെ പ്രവർത്തനം നിയന്ത്രിക്കുന്ന ഒന്നിലധികം ലേയറുകൾ ഉണ്ട്, അത് പോഷകാഹാര അല്ലെങ്കിൽ ഓക്സിഡൻറ് സ്ട്രെസ്സ് [121] ന് ഉണ്ടാകാം. ഒടുവിൽ, ട്രാൻസ്ക്രിപ്ഷൻ ഫാക്ടർ TFEB, ലൈസസോമൽ ബയോജനിസത്തിന്റെ മാസ്റ്റർ റെഗുലേറ്റർ എന്ന് കണക്കാക്കുന്നത് പോഷകാഹാര സമ്മർദ്ദം നിയന്ത്രിക്കുന്നതിന് ഓട്ടോസ്റ്റാഗിനെ നിയന്ത്രിക്കുന്നതിൽ നിർണായക പങ്കാണ് വഹിക്കുന്നത്. അതിനാൽ, mTORC1 തടഞ്ഞത് TFEB ൻറെ അണുക്കൾ തർജ്ജമ ചെയ്യാനും ഓട്ടോഫോഗി ജനിതക ജീവികളുടെ ജനിതക വ്യതിയാനം ഉണ്ടാക്കുന്നു [122].

മൊത്തത്തിൽ, ഈ മെഷീനറികളുടെ വിവിധ മസ്തിഷ്ക നിയന്ത്രകരുടെ സാന്നിധ്യം വിവിധ സാഹചര്യങ്ങളിൽ പ്രോറോസ്റ്റാസിസ് ഉറപ്പു തരുന്ന കോസ്സ്റ്റാക്ക് ഭാഗികമായോ ഭാഗികമായോ ഉത്തേജിത സംവിധാനങ്ങളെ സൂചിപ്പിക്കുന്നു. ഇപ്രകാരം, NRF2 ഉയർന്ന അളവ് ഓക്സിഡേറ്റീവ് സമ്മർദ്ദത്തെ പിന്തുണയ്ക്കുന്ന ടിഷ്യു പ്രസക്തമായ ഒരുപക്ഷേ വേണ്ടി. ഉദാഹരണത്തിന്, ഓക്സീറ്റീവ് സ്ട്രെസ്-ഇൻഡുഡഡ് NRF2 പോഷകാഹാര സമൃദ്ധമായ സാഹചര്യത്തിൽ പകരുന്ന അവസ്ഥയിൽ ടിഎഫ്ബിബി കണ്ടെത്തിയതിന് സമാനമായി ട്രാൻസ്ക്രിപ്ഷറി അപ്പ്-റെഗുലറ്റ് ഓട്ടോഫോഗിയിലേക്ക് പ്രവർത്തിക്കുന്നു. മാത്രമല്ല, പോഷകാഹാര സമൃദ്ധമായ സാഹചര്യങ്ങളിൽ കൂടുതലും തലച്ചോറിന്റെ പ്രവർത്തനവും, ന്യൂറോണുകളിൽ ഓട്ടോഫോഗിസിനെ സജീവമാക്കുന്നതിനുള്ള ഉചിതമായ ഒരു സംവിധാനമായി എൻആർഎഫ്എക്സ്എൻഎക്സ്എക്സ്.

പ്രോട്ടീനൊപ്പൈറ്റിയിൽ NRF2- നായുള്ള വാഗ്ദാന ശേഷിയുള്ള പൊരുത്തൽ

കഴിഞ്ഞ ഏതാനും വർഷങ്ങളിൽ, യുആർആർ, യുപിഎസ്, എൻ.ആർ.എഫ്.എക്സ്.എക്സ് ആക്ടിവിറ്റി എന്നിവയിലെ നിയന്ത്രിത റോളുകളുടെ അറിവും, ഈ മൂന്ന് സംവിധാനങ്ങളുടെ ഘടകങ്ങളുടെ പരസ്പരം എൻആർഎഫ്എക്സ്എക്സ്എക്സ്-മധ്യസ്ഥിത പകർപ്പെഴുത്തും ഉൾക്കൊള്ളുന്ന ഒരു വലിയ പുരോഗതിയും ഉണ്ടായിട്ടുണ്ട്. അതുകൊണ്ട്, ന്യൂറോഡെഗെനറിക് അസുഖങ്ങളിൽ പ്രോട്ടീൻ ക്ലിയറൻസിൻറെ നിർണായകമായ റഗുലേറ്റർ എന്ന നിലയിൽ എൻആർഎഫ്എക്സ്എൻഎക്സ്എക്സ് എക്സ്പ്ലോയ്മെന്റ് അടിസ്ഥാനമാക്കി പുതിയ ചികിത്സാ സാധ്യതകൾ ഉണ്ടാകാം.

എന്നിരുന്നാലും, മസ്തിഷ്കത്തിൽ NRF2 അളവുകൾ വർദ്ധിപ്പിക്കുന്നതിന് ഉപകാരപ്രദമായോ വിനാശകരമാണോ എന്നത് ഒരു പ്രധാന ശേഷിക്കുന്ന ചോദ്യം. അത് ന്ഫെക്സനുമ്ക്സല്ക്സനുമ്ക്സ ജീൻ വളരെ പോളിമോര്ഫിക് അതിന്റെ പ്രമോട്ടർ റെഗുലേറ്ററി മേഖലയിൽ കണ്ടെത്തി ചില ഒറ്റ നുച്ലെഒതിദെ പൊല്യ്മൊര്ഫിസ്മ്സ് ജനസംഖ്യ തലത്തിൽ ജീൻ സൂചനയിൽ "ശാരീരിക" വരിഅബിലിത്യ് ഒരു പരിധി ചില ഹപ്ലൊത്യ്പെസ് നൽകാൻ സൂചിപ്പിക്കുന്നു പോലെ സാംക്രമിക ഡാറ്റ വിശകലനം, ഒരു ഭാഗിക ഉത്തരം നൽകിയേക്കാം AD, PD അല്ലെങ്കിൽ ALS [2] ന്റെ കുറഞ്ഞ റിസ്ക് കൂടാതെ / അല്ലെങ്കിൽ വൈകിയതുമായി ബന്ധപ്പെട്ടിരിക്കുന്നു. കൂടാതെ, ഹെയ്സ് സഹപ്രവർത്തകരും [ക്സനുമ്ക്സ] ചർച്ച പോലെ, ംര്ഫ്ക്സനുമ്ക്സ പ്രഭാവം ഒരു യു ആകൃതിയിലുള്ള പ്രതികരണം, വളരെയധികം ംര്ഫ്ക്സനുമ്ക്സ നേരെ ഹൊമെഒസ്തതിച് ബാലൻസ് ശല്യപ്പെടുത്തരുത് വേണ്ടി സമയത്ത് തന്നെ വളരെ കുറഞ്ഞ ംര്ഫ്ക്സനുമ്ക്സ അളവ് ച്യ്തൊപ്രൊതെച്തിഒന് ഒരു നഷ്ടം ഇടയാക്കുന്ന അര്ത്ഥം സ്ത്രെഷൊര്സ് വരെ വിദ്യാര്ഥിനി വർദ്ധിച്ചു വേണ്ടി, പ്രോട്ടീൻ തെറ്റിദ്ധരിപ്പിക്കുന്നതും കൂട്ടിച്ചേർക്കലുമായി ബന്ധപ്പെടുത്തുന്ന ഒരു റിക്ടർ സിയറി (റിലേറ്റീവ് സ്ട്രെസ്സ്). പാരിസ്ഥിതിക അവസ്ഥയിൽ ഒരു ബെനിഫിറ്റ് നേടുന്നതിന് ചെറുതായൊരു നിയന്ത്രണം ആവശ്യമാണ് എന്ന ആശയം മസ്തിഷ്കത്തിൽ കുറഞ്ഞ NRF2 നില. വാസ്തവത്തിൽ പ്രോട്ടീൻ ക്ലിയറൻസിൻറെ NRF123 മധ്യസ്ഥതയിലുള്ള ആക്രാറ്റേഷനുകൾ മുഖേനയുള്ള സംരക്ഷണപരമായ പങ്കാണ് വിവിധ ന്യൂറോഡെഗേനേഷൻ സെൽ കൾച്ചർ, വിവോ മോഡലുകളിൽ കാണിച്ചിരിക്കുന്നത്.

SFN ഒരു ഫാർമക്കോളജിക്കൽ എൻആർഎഫ്എക്സ്എക്സ്എക്സ്എക്സ് ആക്റ്റേറ്റർ ആണ്. പ്രോട്ടാസോമൽ ആൻഡ് ഓട്ടോഫഗൈ ജീനസ് എക്സ്പ്രഷൻ [2], [95] ഉണ്ടാക്കാൻ ഇത് സഹായിച്ചു. എൻഎഫ്എഫ്എക്സ്എൻഎക്സ്എക്സ്എക്സ് ആക്ടിവിറ്റി ഓട്ടോമാറ്റിക്കായി ഈ വിഷാദരോഗം തടയാൻ സഹായിക്കുമെന്ന് ബെൻക്ലിൻ-എൻ.എക്സ്.എക്സ്.എക്സ്, എൽസിഎക്സ്എക്സ്എക്സ് -എക്സ് എന്നീ ഘടകങ്ങളെ എസ്എഫ്എൻ കുറച്ചുകൊണ്ടുവരാൻ സാധിച്ചതായി ജോയും സഹപ്രവർത്തകരും ചൂണ്ടിക്കാണിക്കുന്നു. [36] കൂടാതെ, mHtt യുടെ അപചരണം എസ്.എഫ്.നിക്കായി വർദ്ധിപ്പിക്കുകയും, ഇത് MG1 ഉപയോഗിക്കുകയും ചെയ്തു. ഈ വിഷപദാർത്ഥങ്ങളുടെ പ്രോട്ടാസോമൽ ഡീഗ്രഡേഷൻ സൂചിപ്പിക്കുന്നത് [3]. ഓട്ടോഫോഗി-മധ്യി കുഴിച്ചുമൂടപ്പെട്ട ഫോസ്ഫോ- ഇൻസൊലേബിൾ-ട്യൂഓ ഓർഗാനിക് ഫ്ളാവോനൈറ്റ് ഫിസെറ്റിനൊപ്പം റിപ്പോർട്ട് ചെയ്യപ്പെട്ടു. TFEB, NRF2 എന്നിവയുടെ പ്രവർത്തനവും അണുകേന്ദ്രീകരണവും പ്രോത്സാഹിപ്പിക്കുന്നതിലൂടെ ഈ സംയുക്തം ഓട്ടോപാക്കിയെ പ്രേരിപ്പിക്കാൻ കഴിഞ്ഞു. ഈ പ്രതികരണം TFEB അല്ലെങ്കിൽ NRF113 നിശ്ശബ്ദമാക്കി [132] തടഞ്ഞു. സുഷുപ്തിയിലും ബൾബാറിലെ മസ്കുലർ അസ്ട്രോപ്പിലും, പോളിഗ്ലൂറ്റാമൈൻ-എൻകോഡിംഗ് സി.എ.ജി. ആവർത്തനങ്ങളുടെ വ്യാപനത്തിലൂടെ ഉണ്ടാകുന്ന ന്യൂറോഡെഗെനറിറ്റീവ് ഡിസോർഡറിൽ പ്രോട്ടീൻ അഗ്രഗേറ്റുകൾ അടങ്ങിയിരിക്കുന്ന NRF95, എൻആർഎഫ്എക്സ്എൻഎക്സ്എക്സ്, എച്ച്എഫ്എഫ്എക്സ്എൻഎക്സ്എക്സ് എക്സ്റ്റൻറേറ്ററിന്റെ ഗുളികകളും സഹപ്രവർത്തകരും റിപ്പോർട്ട് ചെയ്തു. നാഡീവ്യൂഹസംബന്ധിയായ ശാരിക ചികിത്സ ംര്ഫ്ക്സനുമ്ക്സ സജീവമാക്കൽ സാധ്യതകൾ മൾട്ടിപ്പിൾ സ്ക്ലിറോസിസ് [ക്സനുമ്ക്സ] ചികിത്സ, ബൾഗേറിയ-ക്സനുമ്ക്സ, ംര്ഫ്ക്സനുമ്ക്സ അയൽഗുണ്ട ദിമെഥ്യ്ല് ഫുമരതെ (ദ്മ്ഫ്) അലിഖിത രൂപീകരിക്കുന്നതിന്റെ അംഗീകാരത്തോടെ തെളിയിക്കപ്പെട്ടതാണ് ചെയ്തു, [ക്സനുമ്ക്സ]. ഡിഎംഎഫിന്റെ ശക്തമായ വീക്കം മൂലമുള്ള ഓട്ടോ അമ്നിയോൺ രോഗങ്ങളുള്ള ഡിഎൻഎഫിന്റെ വിജയത്തെ സൂചിപ്പിക്കുന്നത് നാഡീവ്യൂഹ രോഗങ്ങൾ ഈ മരുന്ന് പുനർനിർമ്മിക്കുന്നതിൽ നിന്ന് ഗുണമുണ്ടാകുമെന്നാണ്. പി ഡി, ഡിഎംഎഫിനെ α-സിൻക്യുലിനോനോപ്പതി മാതൃകയിൽ നടത്തിയ ഒരു മുൻകാല പഠനത്തിലാണ്, ന്യൂറോ പ്രോട്ടോക്റ്റീവ് ആയിട്ടാണ് കാണപ്പെട്ടത്. ന്യൂറോഡെഗേനേഷനിൽ NRF2 ന്റെ ഗുണകരമായ ഫലങ്ങൾ റിപ്പോർട്ടു ചെയ്യുന്ന പഠനങ്ങൾ പ്രോട്ടീൻ ക്ലിയറൻസിൻറെ ഫലത്തിൽ ശ്രദ്ധ കേന്ദ്രീകരിക്കാൻ കഴിയാത്തതാണ് (സമഗ്രമായ ഒരു അവലോകനം, കാണുക [2]). NRF125 ൽ ഒരൊറ്റ ഹിറ്റ് ഉപയോഗിച്ചുകൊണ്ട് ഒന്നിച്ചുചേരാൻ കഴിയുന്ന ഒന്നിലധികം ദോഷകരമായ പ്രക്രിയകളെ ഉയർത്തിക്കാട്ടുന്നതിനാലും, ഓക്സിഡേറ്റീവ് സ്ട്രെസ്, ന്യൂറോയിഫിഫാമേഷൻ അല്ലെങ്കിൽ മൈറ്റോചോണ്ടാറിയൽ ഡിസ്ഫൻക്ഷൻ എന്നിവയും ഇതിൽ ഉൾപ്പെടുന്നു. എന്നിരുന്നാലും, NRF2 ന്റെ ഫാർമിക്കൽ ആക്റ്റിവേഷൻ മസ്തിഷ്കത്തിൽ വിഷാംശം പ്രോട്ടീനുകളുടെ തരംതാഴ്ത്തുന്നതിന് സാധിക്കുന്ന ഒരു സാധ്യമായ തന്ത്രമായിരിക്കാം എന്ന് നിശ്ചയിക്കാൻ ഭാവിയിലെ പ്രവർത്തനങ്ങൾ ആവശ്യമാണ്.

മുമ്പ് വിശദീകരിച്ചതു പോലെ, GSK-3β പ്രവർത്തനത്തെ ന്യൂറോഡെഗെനേറ്റീവ് രോഗങ്ങളിൽ റിപ്പോർട്ടുചെയ്തിരുന്നു. മാത്രമല്ല, നാവിഗേഷൻ ഫലത്തെ NRF2 കുറയ്ക്കാൻ കഴിയുമെന്നും പ്രതീക്ഷിക്കുന്നു. ഈ രോഗശമന സാഹചര്യങ്ങളിൽ, GSK-3 ഇൻഹെബിറ്ററുകൾ NRF2 നിലകളും പ്രോട്ടോസ്റ്റാസീസും വർദ്ധിപ്പിക്കാൻ സഹകരിക്കാറുണ്ട്. GSK-3 ഇൻഹെബിറ്റുകളുടെ ഗുണങ്ങൾ, ന്യൂറോഡെഗേനറേഷന്റെ വിവിധ മോഡലുകളിൽ റിപ്പോർട്ട് ചെയ്യപ്പെട്ടിട്ടുണ്ട്, കൂടുതൽ രസകരമാണെങ്കിലും, GSK-3 അടിച്ചമർത്തലുകൾ വിഷബാധ പ്രോട്ടീനുകൾ [130], [X], [131], [132] [4] എന്നിവ കുറയ്ക്കാൻ സഹായിച്ചു. ഓയില്-ക്സനുമ്ക്സ ഇംഹിബിതിഒന് ആൻഡ് പ്രൊതെഒസ്തസിസ് പ്രൊമോട്ട് ജീനുകൾ ംര്ഫ്ക്സനുമ്ക്സ-ത്രംസ്ച്രിപ്തിഒനല് നിയന്ത്രണം തമ്മിൽ നേരിട്ടുള്ള ലിങ്കുകൾ ഇതുവരെ നിരീക്ഷിക്കപ്പെട്ടിട്ടുണ്ട് എങ്കിലും, അതിനെ നിയന്ത്രണം ഓയില്-ക്സനുമ്ക്സ പ്രവർത്തനം ആ മാടംബി ന്യായമാണെന്നു ഒടുവിൽ ഖജാന്ജികള് ഫലം, വർദ്ധിച്ചു ംര്ഫ്ക്സനുമ്ക്സ തലങ്ങളിൽ കലാശിക്കും പ്രോട്ടസ്റ്റോസ്റ്റൈസിസ്.

NRF2 ന്റെ പരിവർത്തന പ്രവർത്തനവും വയറിനൊപ്പം പ്രോറോസ്റ്റാസിസ് കുറയ്ക്കാൻ സെല്ലുലാർ ശേഷിയും, ന്യൂറോഡെഗെനറിക് അസുഖങ്ങളുടെ വികസനത്തിന് പ്രധാന അപകട ഘടകമാണ്. NRF2 ന്റെ ശക്തിയും, പ്രോട്ടസ്റ്റോസസിസും പ്രോട്ടീൻ അഗ്രഗേറ്റുകളുടെയും ന്യൂറോഡെഗേനേഷന്റെയും ശേഖരണം കുറയ്ക്കുമെന്നാണ് കരുതുന്നത്. തീർച്ചയായും, 18α- ഗ്ലൈസൃേറ്റിറ്റിക് ആസിഡ് (18α-GA) ട്രൈറ്റർപെൻടൈഡോടുകൂടിയ മനുഷ്യ സെനന്റ് ഫെറ്രോബ്ലാസ്റ്റുകൾ ചികിത്സ പ്രോട്ടാസോം ഇൻഡക്ഷൻ, മെച്ചപ്പെടുത്തിയ ലൈഫ് സ്പാൻസിനു നയിക്കുന്ന NRF2 സജീവത പ്രോത്സാഹിപ്പിക്കുന്നു. ഈ പഠനം സൂചിപ്പിക്കുന്നത് NRF2 എന്ന ഫാർമസ്യൂക്കിക്കൽ ആക്ടിവേഷൻ പോലും വൈകിപ്പോയ ജീവിതത്തിൽ പോലും സാധ്യമാണ് [86]. കൂടാതെ, ഈ സംയുക്തം എസ്.ഇ.എൻ.എൻ-എൻ.എൻ.എൻ.എക്സ്.എസിനും പ്രോട്ടാസോമിക് ആക്റ്റിവേഷനും സീലേഗനുകളിൽ അനുയോജ്യമായ നെമറ്റോഡ് മോഡലുകളിൽ AD പ്രോത്യോസണിനെ ഗുണം ചെയ്യും എന്ന് പിന്നീടുള്ള പഠനങ്ങൾ കാണിച്ചു.

പരിഗണിക്കാവുന്ന എല്ലാ കാര്യങ്ങളും, പ്രോറോസ്റ്റാസിസ്-ബന്ധപ്പെട്ട ജീനുകളുടെ NRF2 മദ്ധ്യസ്ഥത ഉദ്വമനം വിവിധ പ്രോട്ടീനൊപ്പത്യങ്ങളിൽ പ്രയോജനപ്രദമാണെന്ന് തോന്നുന്നു.

ക്യാൻസർ, മോർട്ടാലിറ്റി, ഏജിംഗ്, ബ്രെയിൻ ആന്റ് ബിഹേവിയർ, ഹൃദ്രോഗം എന്നിവയെല്ലാം സുൽഫോപ്പഫണും അതിന്റെ പ്രഭാവവും

ഐസോത്തിയോസയനങ്ങൾ ഭക്ഷണത്തിൽ നിങ്ങൾക്ക് ലഭിക്കുന്ന ഏറ്റവും പ്രധാനപ്പെട്ട പ്ലാന്റ് സംയുക്തങ്ങളാണ്. ഈ വീഡിയോയിൽ ഞാൻ നിർമ്മിച്ചതിൽ ഏറ്റവും സമഗ്രമായ കേസ് ഞാൻ ഉണ്ടാക്കുന്നു. ചെറിയ ശ്രദ്ധാകേന്ദ്രം? ചുവടെയുള്ള സമയ പോയിന്റുകളിൽ ഒന്ന് ക്ലിക്കുചെയ്ത് നിങ്ങളുടെ പ്രിയപ്പെട്ട വിഷയത്തിലേക്ക് പോകുക. പൂർണ്ണ ടൈംലൈൻ താഴെ.

കീ വിഭാഗങ്ങൾ:

  • വ്യായാമം, മരണ നിരക്ക്
  • ചൊവ്വ: 83 - 83 - ഏജിംഗ്
  • XXX: 00: 26 - ബ്രെയിൻ ആൻഡ് പെരുമാറ്റം
  • 00: 38: 06 - അവസാനത്തെ റീക്യാപ്പ്
  • XXX: 00: 40 - ഡോസ്

പൂർണ്ണ ടൈംലൈൻ:

  • 00: 00 - 34 - വീഡിയോയുടെ പ്രധാന ശ്രദ്ധ പിടിച്ചുപറ്റിയ സൾഫൊർഫാനെ എന്ന ആമുഖം.
  • 83 - 83 - ക്രസ്കീരിയസ് പച്ചക്കറി ഉപഭോഗം, എല്ലാ കാരണങ്ങളാലും മരണനിരക്ക് കുറയ്ക്കുക.
  • 83 - 83 - പ്രോസ്റ്റേറ്റ് കാൻസർ റിസ്ക്.
  • 83: 83 - ക്ഷയിക്കുന്ന അർബുദം.
  • പുകവലി റിസ്കിൽ ശ്വാസകോശ കാൻസർ.
  • വ്യായാമം: സ്തനാർബുദം.
  • 00: 03: 13 - Hypothetical: നിങ്ങൾക്ക് ഇപ്പോൾ ക്യാൻസറുണ്ടെങ്കിൽ? (ഇടപെടൽ)
  • 00: 03 - 35 - കാൻസർ, മരണസംബന്ധമായ ബന്ധിത വിവരങ്ങളിൽ ഡ്രൈവിംഗ് സംവിധാനം.
  • 83: 83 - സുൽഫോപ്പഫനും അർബുദവും.
  • 83 - 83 - എലികളിലെ കോശവളർച്ച വികസനത്തിൽ ബ്രോക്കോളി മുളക്കുന്നതിന്റെ ശക്തമായ പ്രഭാവം കാണിക്കുന്നു.
  • 83 - 83 - പ്രോസ്റ്റേറ്റ് കാൻസർ രോഗികളിലെ സൾഫോറഫായെ നേരിട്ട് നൽകുക.
  • 83 - 83 - യഥാർത്ഥ ബ്രെസ്റ്റ് ടിഷ്യസിൽ ഐസോതോയോസൈനറ്റ് മെറ്റബോളിറ്റുകളുടെ ജൈവകചലനം.
  • NSS: XX: XXL - സ്തനാർബുദം സ്റ്റെം സെല്ലുകൾ തടഞ്ഞത്.
  • പുരാതന റോമിൽപോലും ഹെൽത്ത് പ്രോപ്പർട്ടികളായി ബ്രസികകൾ സ്ഥാപിക്കപ്പെട്ടു.
  • 83-83 - കാൻസറിൻ വിസർജ്ജനം വർദ്ധിപ്പിക്കുന്നതിനുള്ള സൾഫൊർഫാന്റെ കഴിവ് (ബെൻസീൻ, അൾരോലിൻ).
  • 00: 09 - NRF51 ആൻറിഓക്സിഡന്റ് പ്രതികരണ ഘടകങ്ങൾ വഴി ജനിതകമാറ്റം പോലെ.
  • 00: 10 - NRF10 activation ഗ്ലൂത്തോത്തോൺ-എസ്-കോഞ്ഞഗേറ്റുകൾ വഴി കാർകിനേജൻ വിസർജ്ജത്തെ എങ്ങനെ മെച്ചപ്പെടുത്തുന്നു.
  • ബ്രസൽസ് മുളകൾ ഗ്ലൂട്ടാട്യൺ-എസ്-ട്രാൻസ്ഫസർ വർദ്ധിപ്പിക്കുകയും ഡി.എൻ.എ നാശനഷ്ടം കുറയ്ക്കുകയും ചെയ്യുന്നു.
  • 83-83 - ബ്രോക്കോളി മുളപ്പിച്ച പാനീയം ബെൻസീൻ വിസർജ്ജനം 00% വർദ്ധിപ്പിക്കും.
  • ബ്രോക്കോളി മുട്ട പൊരിഞ്ഞത്, വായു ശ്വസനത്തിലെ ആന്റിഓക്സിഡന്റ് എൻസൈമുകൾ വർദ്ധിപ്പിക്കും.
  • 83 - 83 - ക്രസ്റ്റീരിയസ് പച്ചക്കറി ഉപഭോഗം, ഹൃദ്രോഗ മരണനിരക്ക്.
  • വ്യായാമം: ബ്രോക്കോളി മുളക് പൊടി രക്തത്തിലെ ലിപിഡുകളും, ഹൃദയമിടിപ്പിന്റെ ഭീഷണിയുമൊക്കെയാണ് ടൈപ്പ് എക്സ് പ്രസ് ഡയബറ്റിക്സിൽ.
  • 83: 83 - പ്രായപൂർത്തിയായവർക്കുള്ള ഭാഗം ആരംഭിക്കുക.
  • 83-83 - സുൽഫോപ്പഫൻ സമ്പുഷ്ടമായ ആഹാരം വെൻഡിൻറെ ആയുസ്സ് വർദ്ധിപ്പിക്കും 00 മുതൽ XNUM% വരെ (ചില സാഹചര്യങ്ങളിൽ).
  • XXX: 00 - XXX - ആയുർദൈർഘ്യം കുറഞ്ഞ പ്രാധാന്യം.
  • ഞരമ്പുകളായ പച്ചക്കറികളും ബ്രോക്കലിയും മുളപ്പിച്ച പൗഡർ മനുഷ്യരിൽ പലതരം വീക്കം ഉദ്ദീപിപ്പിക്കുകയും ചെയ്യുന്നു.
  • വ്യായാമം: പ്രായപൂർത്തിയാകാത്ത ഒരാൾ
  • സൾഫർഫെയ്നിലെ മൗസ് സർവ്വേകൾ പഴക്കമുള്ള രോഗപ്രതിരോധ പ്രവർത്തനം മെച്ചപ്പെടുത്തും എന്നാണ് മൗസ് പഠനങ്ങൾ സൂചിപ്പിക്കുന്നത്.
  • നൂൽനൂൽ: തുഞ്ചത്തെഴുത്തച്ഛൻ ഒരു മൗസ് മോഡലിൽ സുൽഫോപ്പഫീൻ മുടി വളർച്ച മെച്ചപ്പെടുത്തി. ചിത്രത്തിലെ ചിത്രം: 00: 25: 18.
  • 83 - 83 - 83 - മസ്തിഷ്ക്കം, സ്വഭാവം ഭാഗം ആരംഭിക്കുക.
  • വ്യായാമം: ബ്രോക്കോളി മുട്ടയുടെ പ്രാധാന്യം ഓട്ടിസം
  • സ്കെസോഫ്രെനിയയിലെ ഗ്ലൂക്കോറാഫാനിൻറെ പ്രഭാവം.
  • 83 - 83 - മാനസിക വിഭ്രാന്തിയുടെ ആരംഭം (വിശ്വസനീയമായ സംവിധാനവും പഠനവും).
  • 83 - 83 - സ്ട്രെസ്-ഇൻഡുഡഡ് ഡിപ്രഷൻ ഷോയുടെ വിവിധ മോഡലുകൾ ഉപയോഗിച്ച് മൗസ് പഠനം ഫ്ലൂക്സെറ്റിൻ (പ്രോസക്) പോലെ സൾഫൊർഫാഹനെപ്പോലെ ഫലപ്രദമാണ്.
  • എലികളിൽ ഗ്ലൂക്കോറാപാനിനെ നേരിട്ട് ഉൾപ്പെടുത്തുന്നുവെന്ന് പഠിക്കുന്നത് സാമൂഹ്യ പരാജയങ്ങളുടെ സ്ട്രെസ് മോഡലിൽ വിഷാദരോഗം തടയുന്നതിന് സമാനമാണ്.
  • ഞാനിത്: ന്യൂറോഡെഗനേഷൻ വിഭാഗം ആരംഭിക്കുന്നു.
  • 83: 83 - സുൽഫോപ്പഫനും അൽസിമേഴ്സും രോഗം.
  • 83 - 83 - സുൽഫോപ്പഫേൻ പാർക്കിൻസൺസ് രോഗം.
  • 83: 83 - സുൽഫോപ്പഫൻ, ഹംഗിങ്ടൺസ് രോഗം.
  • 83: 83 - സുൽഫോപ്പഫേൻ ചൂട് ഷോക്ക് പ്രോട്ടീനുകൾ വർദ്ധിപ്പിക്കുന്നു.
  • വ്യായാമം: ബ്രോങ്കോ ന്യൂട്രീഷൻ തലച്ചോറ്ക്കുള്ള വ്യായാമം ആരംഭിക്കുക.
  • 83 - 83 - ടിബിഐ മെമ്മറി മെച്ചപ്പെടുത്തുന്നതിന് ശേഷം സുൽഫോപ്പഫീൻ കുത്തിവച്ച് (മൗസ് പഠനം).
  • 83 - 83 - സൾഫൊറാഫാനയും ന്യൂറോണൽ പ്ലാസ്റ്റിവും.
  • 83-83 - സോൾഫോപാപീൻ എലികളുടെ ടൈപ്പ് II ഡയബറ്റിസ് മാതൃകയിൽ പഠന മെച്ചപ്പെടുത്തുന്നു.
  • ഞരമ്പുകൾ, ഡുക്ക്ഹെൻ പേശീ നീർപ്പം.
  • 00: 37 - മയോസ്ടാടിൻ പേശികളുടെ ഉപഗ്രഹ സെല്ലുകളിൽ (in vitro) നിരോധനം.
  • മസ്തിഷ്ക, അർബുദം, ഡി.എൻ.എ നാശം, ഓക്സിഡേറ്റീവ് സ്ട്രെസ് ആൻഡ് വീക്കം, ബെൻസീൻ വിസർജ്യങ്ങൾ, ഹൃദയ രോഗങ്ങൾ, ടൈപ്പ് II പ്രമേഹം, മസ്തിഷ്കത്തിലെ പ്രഭാവങ്ങൾ (വിഷാദം, ഓട്ടിസം, സ്കീസോഫ്രേനിയ, ന്യൂറോഡെഗനേഷൻ), NRF00 പാത.
  • നഴ്സറികൾ, സൾഫൊർഫാപെണിന്റെ അളവ് നിർണ്ണയിക്കുന്നതിനുള്ള ചിന്തകൾ.
  • 83: 83 - 83 - വീട്ടിൽ മുളയ്ക്കുന്നമേൽ anecdotes.
  • 83: 83 - പാചകം താപനിലയും സൾഫൊർഫാനെ പ്രവർത്തനവും.
  • 83 - 83 - ഗ്ലൂക്കോറാപാഹിനിൽ നിന്ന് സൾഫർഫാപാനെ ഗുഡ് ബാക്ടീരിയയുടെ പരിവർത്തനം.
  • ഞാൺ: പച്ചക്കറികളിൽ സക്രിയ മൈറോസിനസിനൊപ്പം സപ്ലൈമുകൾ നന്നായി പ്രവർത്തിക്കുന്നു.
  • ഞാ 9: XX: XXX - പാചകം ടെക്നിക്കുകളും cruciferous പച്ചക്കറി.
  • 00: 46: 06 - ഐസോത്തിയോസയറ്റേറ്റുകൾ ഗായത്രി ആയി.
ആണവോർജ്ജം th th th--X X NUM NUM NUM X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X en en en en en en en en nuclear ഓക്സീദയ സമ്മർദ്ദം നിയന്ത്രിക്കുന്നതിൽ ഗവേഷണ പഠനങ്ങളും അതിന്റെ പങ്കുവഹിച്ചിട്ടുണ്ട്. അൽഷിമേഴ്സ് രോഗം, പാർക്കിൻസൺസ് രോഗം തുടങ്ങിയ മിക്ക ന്യൂറോഡെഗെനറിക് അസുഖങ്ങളും ഓക്സിഡീവ് സ്ട്രെസ്സ്, ക്രോണിക് വീക്കം, Nrf2 ചികിത്സ സമീപനമാണ്. ഡോ. അലക്സ് ജിമനേസ് DC, CCST ഇൻസൈറ്റ്

ഉപസംഹാര കുറിപ്പ്

ട്രാൻസ്ക്രിപ്ഷൻ ഫാക്ടർ NRF2 UPR, UPS, autophagy (ചിത്രം 4) എന്നിവയിലെ മാറ്റങ്ങൾ മനസ്സിലാക്കുന്നതിനും മോഡുലേഷൻ ചെയ്യുന്നതിനും പ്രോട്ടോസോറ്റിക് പ്രതികരണം നൽകുന്നു. തത്ഫലമായി, NRF2 ന്റെ അഭാവം പ്രോട്ടീനോപ്പതിയെ കൂടുതൽ വഷളാക്കാൻ സഹായിച്ചു, ഉചിതമായ പ്രോട്ടീൻ ക്ലിയറൻസിനായി NRF2 ആവശ്യമാണ്. ഒന്നിച്ച്, NRF2 പ്രോട്ടീനൊപ്പൈറ്റുകൾക്ക് രസകരമായ ഒരു ലക്ഷണമാകാം എന്ന് നമുക്ക് ഊഹിക്കാം.

പ്രോട്ടൊറ്റോക്സിക്-ഡിറൈവ്ഡ് എമർജൻസി സിഗ്നലുകളെ സംരക്ഷിക്കുന്ന ഒരു ട്രാൻസ്ക്രിപ്ഷണൽ പ്രതികരണത്തിനായി ഒരു ഹബ്ബ് പോലെ ചിത്രം 4 NRF2. തുറന്ന പോഷകാഹാര പ്രോട്ടീനുകളുടെ കുമിഞ്ഞുകൂടുന്നത്, ER യിൽ വീണുകിടക്കുന്ന പ്രോട്ടീൻ പ്രതികരണത്തെ (യുആർആർ) സജീവമാക്കുന്നതിലേക്ക് നയിക്കും. PERK അല്ലെങ്കിൽ MAPK- യുടെ സജീവമാക്കൽ ER-Resident Gpx8, ജി.എച്ച്.എച്ച് ലെവലുകളെ നിയന്ത്രിക്കുന്ന നിരവധി എൻസൈമുകൾ എന്നിവയെ ശരിയായ പ്രോട്ടീൻ മടക്കാനായി ഉറപ്പാക്കാൻ കാരണമായേക്കാം. പ്രോട്ടീൻ കോശങ്ങളെ (UPS) തടയുന്ന പ്രോട്ടീൻ അഗ്രേറ്റുകൾ, ഒരുപക്ഷേ NRF2 ഡീഗ്രഡേഷൻ ഒഴിവാക്കും. PsM2, Psma3, Psmb6, Psmb1, Pomp ജീനുകൾ എന്നിവയുടെ ട്രാൻസ്ക്രിപ്ഷൻ പ്രത്യേകമായി പരിഷ്കരിക്കുന്നതിന് NRF5 കാണിച്ചിരിക്കുന്നു. D2T ന് അനുകൂലമായി മറ്റു പല ഉപവിഭാഗങ്ങളും ഒരു NRF3- ആശ്രിത രീതിയിൽ റോൾ നിയന്ത്രിച്ചുവന്നിട്ടുണ്ട്, ഇത് എൻആർഎഫ്എക്സ്എക്സ്എക്സ് ഉപയോഗിച്ച് നിയന്ത്രിച്ച പ്രൊട്ടസോമോ ഉപവിഭാഗങ്ങളുടെ പട്ടികയിലുമാണ്. പ്രോട്ടീൻ അഗ്രഗേറ്റുകളുടെ അപചയത്തിന്റെ പ്രധാന വഴിയാണ് Autophagy. ഔതൊഫഗ്യ് പുറമേ പ്ക്സനുമ്ക്സ, ംദ്പ്ക്സനുമ്ക്സ, ഉല്ക്ക്സനുമ്ക്സ, അത്ഗ്ക്സനുമ്ക്സബ്, അത്ഗ്ക്സനുമ്ക്സച്, അത്ഗ്ക്സനുമ്ക്സ, അത്ഗ്ക്സനുമ്ക്സ ആൻഡ് ഗബരപ്ല്ക്സനുമ്ക്സ ഓഫ് ംര്ഫ്ക്സനുമ്ക്സ ത്രംസ്ച്രിപ്തിഒനല് ഇൻഡക്ഷൻ ഉപയോഗിച്ച് ഈ ഡീഗ്രഡേഷനുള്ള പാതയോരങ്ങൾ ബന്ധിപ്പിക്കുന്ന, ംര്ഫ്ക്സനുമ്ക്സ നിയന്ത്രിക്കുന്നതും.

കടപ്പാടുകൾ

ശാസ്ത്രീയമായ / സയൻസ് / ഘടന / പോഷകാഹാരം

മുകളിൽ പറഞ്ഞ ലേഖനത്തിൽ പറയുന്ന പ്രകാരം, ന്യൂറോഡെൻനറേറ്റീവ് അസുഖങ്ങളുടെ ലക്ഷണങ്ങൾ ചികിൽസാരീതിയുടെ വിവിധ വശങ്ങളിലൂടെ ചികിത്സിക്കാൻ കഴിയുമ്പോഴും, ഗവേഷണ പഠനങ്ങൾ എൻആർഎഫ്എക്സ്എൻക്സ്ക്സ് ആക്ടിവേഷൻ ഒരു സഹായകരമായ ചികിത്സാരീതിയാണെന്ന് തെളിയിച്ചിരിക്കുന്നു. കാരണം Nrf2 ആക്റ്റിവേറ്റർമാർ രോഗത്തിന്റെ വിശാലമായ സംവിധാനം ലക്ഷ്യമാക്കുന്നു, എല്ലാ neurodegenerative രോഗങ്ങൾക്കും Nrf2 ട്രാൻസ്ക്രിപ്ഷൻ ഘടകം ഉപയോഗത്തിൽ നിന്ന് പ്രയോജനം നേടാൻ കഴിയും. NRF2 ന്റെ കണ്ടെത്തലുകൾ ന്യൂറോഡെഗെനേറ്റീവ് രോഗങ്ങളുടെ ചികിത്സയിൽ വിപ്ളവമുണ്ടാക്കി. ഞങ്ങളുടെ വിവരങ്ങളുടെ പരിധി ചിതറായും അസാധാരണമായ ആരോഗ്യ പ്രശ്നങ്ങളിലേക്കും പരിമിതപ്പെടുത്തിയിരിക്കുന്നു. വിഷയം ചർച്ച ചെയ്യാൻ, ഡോക്ടർ ജിമെനെസ് ചോദിക്കാൻ മടിക്കരുത് അല്ലെങ്കിൽ ഞങ്ങളെ ബന്ധപ്പെടുക 915-850-0900 .

ഡോ. അലക്സ് ജിമെനെസ് ക്യൂറാണ്

ഇതിൽ നിന്നും റെഫറൻസ്: Sciencedirect.com

അധിക വിഷയം ചർച്ച: സർജറി കൂടാതെ മുടി വേദന ഒഴിവാക്കുക

മുട്ട് വേദന എന്നത് മുട്ട് മുറിവും കൂടാതെ / അല്ലെങ്കിൽ പലതരം മുനകളുള്ള മരുന്നുകൾ മൂലമുണ്ടാകുന്ന ഒരു ലക്ഷണമാണ്. സ്പോർട്സ് പരിക്കുകൾ. നാല് അസ്ഥികൾ, നാല് കട്ടകൾ, വിവിധ തടിപ്പുകൾ, രണ്ട് മാനിക്സി, മലാശീലം എന്നിവയെല്ലാം ചേർന്ന് മനുഷ്യശരീരത്തിൽ ഏറ്റവും സങ്കീർണ്ണമായ സന്ധികളിൽ ഒന്നാണ് മുട്ട്. അമേരിക്കൻ അക്കാദമി ഓഫ് ഫാമിലി ഫിസിഷ്യൻസിന്റെ അഭിപ്രായത്തിൽ, മുട്ടുകുട്ടിനുള്ള ഏറ്റവും സാധാരണമായ കാരണങ്ങൾ patellar subluxation, patellar tendinitis അല്ലെങ്കിൽ jumper ന്റെ മുട്ടുകുട്ടി, Osgood-Schlatter രോഗം എന്നിവയാണ്. മുപ്പതു വയസ്സിന് മുകളിലുള്ള ജനങ്ങളിൽ മുക്കി വേദന ഉണ്ടാകാറുണ്ട്. മുട്ടുവേദനയും കുട്ടികളിലും കൗമാരത്തിലും ഉണ്ടാകാം. മുയൽ വേദന RICE രീതികൾക്കുശേഷം വീട്ടിൽ ചികിത്സിക്കാം, എങ്കിലും, കഠിനമായ മുട്ടു പരിക്കുകൾ അടിയന്തിര വൈദ്യസഹായം ഉൾപ്പെടെ അടിയന്തിര വൈദ്യസഹായം ആവശ്യമായി വന്നേക്കാം.

EXTRA EXTRA | പ്രധാന വിഷയം: ശുപാർശ എൽ പാസോ, TX ച്യൂയിപോർട്ട് സ്ട്രക്ചർ

***

ഡോ. അലക്സ് ജിമനേസ് DC, CCST

സ്വാഗതം- Bienvenido ഞങ്ങളുടെ ബ്ലോഗിലേക്ക് പോകുന്നു. കടുത്ത നട്ടെല്ല്, പരിക്കുകൾ എന്നിവയ്ക്ക് നാം ശ്രദ്ധ ചെലുത്തുന്നു. നാം സൈറ്റാസ്റ്റ, നെക്ക് ആൻഡ് ബാക്ക് വേദന, വിപ്ലാഷ്, തലവേദന, മുടി പരിക്കുകൾ, സ്പോർട്സ് ഇൻജൂറീസ്, തലകറക്കം, പാവം സ്ലീപ്പ്, ആർട്ടിറ്റിസ് എന്നിവ കൈകാര്യം ചെയ്യുന്നു. ഒപ്റ്റിമൽ മൊബിലിറ്റി, ഹെൽത്ത്, ഫിറ്റ്നസ്, ഘടനാപരമായ കൺട്രോൾ എന്നിവയിൽ ശ്രദ്ധകേന്ദ്രീകരിച്ച നൂതനമായ തെളിയിക്കപ്പെട്ട ചികിത്സകൾ ഞങ്ങൾ ഉപയോഗിക്കുന്നു. വിവിധതരം മുറിവുകളിലൂടെയും, ആരോഗ്യപ്രശ്നങ്ങൾമൂലമുള്ള രോഗികൾക്കുമായി വ്യക്തിഗത ഡൈറ്റ് പ്ലാനുകൾ, പ്രത്യേകവൈദ്യുത സാങ്കേതിക വിദ്യകൾ, മൊബിലിറ്റി-അഗലിറ്റി ട്രെയിനിങ്, അഡോപ്ഡ് ക്രോസ് ഫിറ്റ് പ്രോട്ടോക്കോളുകൾ, "പിഷ് എച് സിസ്റ്റം" എന്നിവയാണ് ഞങ്ങൾ ഉപയോഗിക്കുന്നത്. പൂർണ്ണമായ ശാരീരിക ആരോഗ്യം സുഗമമാക്കുന്നതിന് പുരോഗമന പുരോഗമന സാങ്കേതിക വിദ്യ ഉപയോഗിക്കുന്ന ഒരു ഡോക്ടർ ഓഫ് ചൈക്രോ സ്ട്രക്റ്റിയെ കുറിച്ച് കൂടുതൽ അറിയാൻ ആഗ്രഹിക്കുന്നുവെങ്കിൽ, ദയവായി എന്നെ ബന്ധിപ്പിക്കുക. ചലനശേഷി വീണ്ടെടുക്കാനും പുനരുജ്ജീവിപ്പിക്കാനും ഞങ്ങൾ ലളിതമായി ശ്രദ്ധിക്കുന്നു. നിന്നെ കാണാൻ ഞാൻ ആഗ്രഹിക്കുന്നു. ബന്ധിപ്പിക്കുക!

പ്രസിദ്ധീകരിച്ചത്

സമീപകാല പോസ്റ്റുകൾ

  • നെക്ക് പെയിൻ

കഴുത്ത് വേദനയ്ക്കുള്ള മെക്കാനിക്കൽ ഡയഗ്നോസിസ് തെറാപ്പി എൽ പാസോ, ടിഎക്സ്.

ചോദ്യം: കാലാവസ്ഥയെ ആശ്രയിച്ച് എന്റെ കഴുത്ത് വേദന വരുന്നു, പോകുന്നു. ഞാന് കണ്ടെത്തി… കൂടുതല് വായിക്കുക

നവംബർ 20, 2019
  • നാഡി പരിക്കുകൾ
  • ന്യൂറോപ്പതി

ഫങ്ഷണൽ ന്യൂറോളജി: ബ്രെയിനും ഗട്ട് മൈക്രോബയോം കണക്ഷനും

ഏകദേശം 100 ട്രില്യൺ ബാക്ടീരിയകൾ ദഹനനാളത്തിലോ കുടലിലോ കാണപ്പെടുന്നു, ബാക്ടീരിയോയിഡുകൾ, ബിഫിഡോബാക്ടീരിയം, ഫൈകാലിബാക്ടീരിയം, റുമിനോകോക്കസ് എന്നിവയുൾപ്പെടെ… കൂടുതല് വായിക്കുക

നവംബർ 20, 2019
  • ഫങ്ഷണൽ മെഡിസിൻ
  • ആരോഗ്യം
  • പോഷകാഹാരം
  • നന്നായി

മെനുവിൽ മഗ്നീഷ്യം ഇടുന്നു

താങ്ക്സ്ഗിവിംഗ് ഒരു കോണിൽ വരുന്നതിനാൽ, അവധിക്കാല പട്ടികയിലേക്ക് മഗ്നീഷ്യം കൊണ്ടുവരാൻ ഒരു മാർഗമുണ്ട്. സന്തോഷവാർത്ത… കൂടുതല് വായിക്കുക

നവംബർ 20, 2019
  • നാഡി പരിക്കുകൾ
  • ന്യൂറോപ്പതി

ഫംഗ്ഷണൽ ന്യൂറോളജി: എന്താണ് ഗട്ട്-ബ്രെയിൻ ആക്സിസ്?

നിങ്ങൾക്ക് എത്ര തവണ പ്രകോപിപ്പിക്കാം, ഇളകുന്നു, അല്ലെങ്കിൽ ഭക്ഷണത്തിനിടയിൽ നേരിയ തലവേദനയുണ്ട്? മുമ്പ് ശ്രദ്ധ കേന്ദ്രീകരിക്കാൻ നിങ്ങൾക്ക് എത്ര തവണ ബുദ്ധിമുട്ടാണ്… കൂടുതല് വായിക്കുക

നവംബർ 20, 2019
  • വ്യായാമം
  • ക്ഷമത
  • ഫങ്ഷണൽ മെഡിസിൻ
  • ആരോഗ്യം
  • നന്നായി

എച്ച്ഐഐടിയുടെ പ്രയോജനങ്ങൾ

ഉയർന്ന തീവ്രത ഇടവേള പരിശീലനം അല്ലെങ്കിൽ എച്ച്ഐഐടി വീണ്ടെടുക്കൽ കാലയളവുകളോടെ പൂർണ്ണ-ത്രോട്ടിൽ ശ്രമങ്ങളുടെ സ്ഫോടനാത്മകമായ പൊട്ടിത്തെറികൾ മാറ്റുന്നു. കൂടുതല് വായിക്കുക

നവംബർ 20, 2019
  • സൈറ്റേറ്റ

സയാറ്റിക്കയും നാഡിയുമായി ബന്ധപ്പെട്ട ബാക്ക് ആൻഡ് ലെഗ് പെയിൻ എൽ പാസോ, ടിഎക്സ്.

ഒരു തുടയിലേക്കോ താഴേക്കോ ഓടുന്ന പിന്നിൽ അക്ഷരാർത്ഥത്തിൽ പിന്നിൽ വേദനയോ വേദനയോ ഉണ്ടോ… കൂടുതല് വായിക്കുക

നവംബർ 19, 2019
EZ പുതിയ രോഗ രജിസ്ട്രേഷൻ
ഇന്ന് ഞങ്ങളെ വിളിക്കൂ ..