അൽഷിമേഴ്സ് രോഗം, പാർക്കിൻസൺസ് രോഗം തുടങ്ങിയ ന്യൂറോ ഡിജെനറേറ്റീവ് രോഗങ്ങൾ ലോകമെമ്പാടുമുള്ള ദശലക്ഷക്കണക്കിന് വ്യക്തികളെ ബാധിക്കുന്നു. പല ന്യൂറോ ഡിജെനറേറ്റീവ് രോഗങ്ങളുടെ ലക്ഷണങ്ങളെ ചികിത്സിക്കുന്നതിന് വിവിധ ചികിത്സാ ഓപ്ഷനുകൾ ലഭ്യമാണ്, എന്നിരുന്നാലും ഫലങ്ങൾ പലപ്പോഴും പരിമിതമാണ്. ആന്തരികവും ബാഹ്യവുമായ ഘടകങ്ങൾ മൂലമുണ്ടാകുന്ന ഓക്സിഡേറ്റീവ് സമ്മർദ്ദം ന്യൂറോ ഡിജനറേറ്റീവ് രോഗങ്ങളുടെ വികാസത്തിന് കാരണമാകുമെന്ന് ഗവേഷണ പഠനങ്ങൾ കണ്ടെത്തി. ദി ട്രാൻസ്ക്രിപ്ഷൻ ഘടകം, Nrf2, ഓക്സിഡേറ്റീവ് സമ്മർദ്ദത്തിനെതിരായ ഒരു പ്രധാന പ്രതിരോധ സംവിധാനമായി പ്രവർത്തിക്കാൻ തീരുമാനിച്ചിരിക്കുന്നു. താഴെയുള്ള ലേഖനത്തിന്റെ ഉദ്ദേശ്യം അതിന്റെ ഫലങ്ങൾ കാണിക്കുക എന്നതാണ് ന്യൂറോ ഡിജനറേറ്റീവ് രോഗങ്ങളെക്കുറിച്ചുള്ള Nrf2.
ഉള്ളടക്കം
ന്യൂറോ ഡിജെനറേറ്റീവ് രോഗങ്ങൾ നിർദ്ദിഷ്ട പ്രോട്ടീൻ അഗ്രഗേറ്റുകളുടെ ശേഖരണവുമായി ബന്ധപ്പെട്ടിരിക്കുന്നു, ഇത് പരിക്കേറ്റ മസ്തിഷ്കവും പ്രോട്ടിയോസ്റ്റാസിസിന്റെ നഷ്ടവും തമ്മിലുള്ള അടുത്ത ബന്ധം നിർദ്ദേശിക്കുന്നു. സിഗ്നലിംഗ് പാതകൾ, ജീൻ എക്സ്പ്രഷൻ, പ്രോട്ടീൻ ഡീഗ്രേഡേഷൻ സിസ്റ്റങ്ങൾ എന്നിവയുടെ നിയന്ത്രണം സമന്വയിപ്പിക്കുന്ന വിശാലമായ നെറ്റ്‌വർക്കിന് നന്ദി, പ്രോട്ടിയോമിന്റെ സമൃദ്ധിയും മടക്കുകളും കോശങ്ങൾ നിയന്ത്രിക്കുന്ന എല്ലാ പ്രക്രിയകളെയും പ്രോട്ടിയോസ്റ്റാസിസ് സൂചിപ്പിക്കുന്നു. ട്രാൻസ്ക്രിപ്ഷൻ ഘടകം NRF2 (ന്യൂക്ലിയർ ഫാക്ടർ (എറിത്രോയിഡ്-ഡെറൈവ്ഡ് 2) പോലുള്ള 2) പ്രയോഗിക്കുന്ന പ്രോട്ടിയോസ്റ്റാസിസിന്റെ ട്രാൻസ്ക്രിപ്ഷണൽ മോഡുലേഷനെക്കുറിച്ചുള്ള ഏറ്റവും പ്രസക്തമായ കണ്ടെത്തലുകൾ സംഗ്രഹിക്കാൻ ഈ അവലോകനം ശ്രമിക്കുന്നു. ആന്റിഓക്‌സിഡന്റ് സെൽ പ്രതികരണത്തിന്റെ മാസ്റ്റർ റെഗുലേറ്ററായി NRF2 കണക്കാക്കപ്പെടുന്നു, എന്നിരുന്നാലും ഇത് നിലവിൽ പ്രോട്ടിയോസ്റ്റാസിസ് നിലനിർത്തുന്നതിനുള്ള ട്രാൻസ്‌ഡക്ഷൻ മെഷിനറിയുടെ ഒരു പ്രധാന ഘടകമായി ഉയർന്നുവരുന്നു. നമ്മൾ ചർച്ച ചെയ്യുന്നതുപോലെ, ഒരു ഏകോപിതവും സ്ഥിരതയുള്ളതുമായ ട്രാൻസ്ക്രിപ്ഷണൽ പ്രതികരണം നിർമ്മിക്കുന്നതിനായി തെറ്റായി മടക്കിയ പ്രോട്ടീൻ ശേഖരണത്തിൽ നിന്ന് ഉരുത്തിരിഞ്ഞ അടിയന്തര സിഗ്നലുകൾ സമാഹരിക്കുന്ന ഒരു കേന്ദ്രമായി NRF2 വിഭാവനം ചെയ്യാവുന്നതാണ്. എൻ‌റോപ്ലാസ്മിക് റെറ്റിക്യുലം ഫിസിയോളജി, പ്രോട്ടീസോം, ഓട്ടോഫാഗി എന്നിവയുടെ പരിപാലനത്തിൽ ഉൾപ്പെട്ടിരിക്കുന്ന ജീനുകളുടെ നിയന്ത്രണവുമായി ബന്ധപ്പെട്ട NRF2 ന്റെ പ്രവർത്തനങ്ങളാൽ ഇത് കൈവരിക്കാനാകും.
അടയാളവാക്കുകൾ: ന്യൂറോ ഡീജനറേറ്റീവ് രോഗങ്ങൾ, അൺഫോൾഡ് പ്രോട്ടീൻ പ്രതികരണം, പ്രോട്ടീസോം, യുബിക്വിറ്റിൻ, ഓട്ടോഫാഗി, ഓക്സിഡേറ്റീവ് സ്ട്രെസ്
Sciencedirect.com/science/article/pii/S2213231716304050
ന്യൂക്ലിയർ ഫാക്ടർ (എറിത്രോയിഡ്-ഡെറൈവ്ഡ് 2)-ലൈക്ക് 2 (NRF2) എന്നത് സെല്ലുലാർ ഹോമിയോസ്റ്റാസിസിന്റെ ഒരു പ്രധാന റെഗുലേറ്ററായി ഇന്ന് കണക്കാക്കപ്പെടുന്ന ഒരു അടിസ്ഥാന-ല്യൂസിൻ-സിപ്പർ പ്രോട്ടീനാണ്. ആന്റിഓക്‌സിഡന്റ് റെസ്‌പോൺസ് എലമെന്റ് (ARE) [250], [1], [2], [3], [4] എന്ന് വിളിക്കപ്പെടുന്ന ഒരു സിസ്-ആക്ടിംഗ് എൻഹാൻസ്‌സർ പൊതുവായി പങ്കിടുന്ന 5-ലധികം ജീനുകളുടെ അടിസ്ഥാനവും സമ്മർദ്ദം-ഇൻഡ്യൂസിബിൾ പ്രകടനവും ഇത് നിയന്ത്രിക്കുന്നു. ഈ ജീനുകൾ ഘട്ടം I, II, III ഡിറ്റോക്സിഫിക്കേഷൻ പ്രതികരണങ്ങൾ, ഗ്ലൂട്ടത്തയോൺ, പെറോക്സൈറെഡോക്സിൻ/തയോറെഡോക്സിൻ മെറ്റബോളിസം, പെന്റോസ് ഫോസ്ഫേറ്റ് പാതയിലൂടെയും മാലിക് എൻസൈമിലൂടെയും NADPH ഉത്പാദനം, ഫാറ്റി ആസിഡ് ഓക്സിഡേഷൻ, ഇരുമ്പ് മെറ്റബോളിസം, പ്രോട്ടിയോസ്റ്റാസിസ് [6] എന്നിവയിൽ പങ്കെടുക്കുന്നു. ഈ വിശാലമായ സൈറ്റോപ്രൊട്ടക്റ്റീവ് പ്രവർത്തനങ്ങൾ കണക്കിലെടുക്കുമ്പോൾ, NRF2-ലെ ഒരു ഫാർമക്കോളജിക്കൽ ഹിറ്റ്, ഓക്സിഡേറ്റീവ്, കോശജ്വലനം, പ്രോട്ടിയോടോക്സിക് സമ്മർദ്ദം എന്നിവയുൾപ്പെടെയുള്ള വിട്ടുമാറാത്ത രോഗങ്ങളുടെ പ്രധാന കുറ്റവാളികളുടെ പ്രഭാവം ലഘൂകരിക്കാൻ സാധ്യതയുണ്ട്. ആന്റിഓക്‌സിഡന്റ് പ്രതിരോധത്തിന്റെ മോഡുലേഷനിലും വീക്കം പരിഹരിക്കുന്നതിലും NRF2 ന്റെ പങ്ക് നിരവധി പഠനങ്ങളിൽ അഭിസംബോധന ചെയ്തിട്ടുണ്ട് (അവലോകനം ചെയ്തത് [7]). ഇവിടെ, പ്രോട്ടിയോസ്റ്റാസിസ്, അതായത്, പ്രോട്ടീൻ സിന്തസിസ്, ഫോൾഡിംഗ്, ട്രാഫിക്കിംഗ്, ഡിഗ്രേഡേഷൻ എന്നിവയുടെ ഹോമിയോസ്റ്റാറ്റിക് നിയന്ത്രണം എന്നിവയിൽ അതിന്റെ പങ്ക് ഞങ്ങൾ ശ്രദ്ധിക്കും. ന്യൂറോ ഡിജെനറേറ്റീവ് രോഗങ്ങളുടെ പശ്ചാത്തലത്തിൽ ഉദാഹരണങ്ങൾ നൽകും.
ന്യൂറോ ഡിജനറേറ്റീവ് രോഗങ്ങളുടെ പൊതുവായ ഒരു ലക്ഷണം ചില പ്രോട്ടീനുകളുടെ വ്യതിചലനമാണ്. അങ്ങനെ, ?-synuclein (?-SYN) ന്റെ തെറ്റായി മടക്കിയ പ്രോട്ടീൻ അഗ്രഗേറ്റുകൾ പാർക്കിൻസൺസ് ഡിസീസ് (PD), ?-amyloid (A?) ഫലകങ്ങൾ, അൽഷിമേഴ്സ് രോഗത്തിൽ (AD), huntingtin (Htt) ൽ ഹൈപ്പർ-ഫോസ്ഫോറിലേറ്റഡ് TAU ന്യൂറോഫിബ്രിലറി ടാംഗിൾസ് എന്നിവ കാണപ്പെടുന്നു. അമിയോട്രോഫിക് ലാറ്ററൽ സ്ക്ലിറോസിസിലെ (ALS) ഹണ്ടിംഗ്‌ടൺസ് രോഗം (HD), സൂപ്പർഓക്‌സൈഡ് ഡിസ്‌മുട്ടേസ് 1 (SOD1), TAR DNA ബൈൻഡിംഗ് പ്രോട്ടീൻ 43 (TDP-43), സ്‌പോംഗിഫോം എൻസെഫലോപ്പതികളിലെ പ്രിയോൺ പ്രോട്ടീൻ (PrP) മുതലായവ. പ്രോട്ടീൻ അഗ്രഗേറ്റുകൾ പലരിലും സ്വാധീനം ചെലുത്തും. സെല്ലുലാർ പാതകൾ, ഇത് NRF2 ലെവലിനെയും പ്രവർത്തനത്തെയും ബാധിച്ചേക്കാം.
ഫിസിയോളജിക്കൽ സാഹചര്യങ്ങളിൽ, കോശങ്ങളുടെ ദ്രുതഗതിയിലുള്ള വിറ്റുവരവ് കാരണം NRF2 പ്രോട്ടീൻ അളവ് കുറവാണ്. വ്യത്യസ്ത ഉദ്ദീപനങ്ങളോടുള്ള പ്രതികരണമായി, NRF2 പ്രോട്ടീൻ ശേഖരിക്കപ്പെടുകയും ന്യൂക്ലിയസിലേക്ക് പ്രവേശിക്കുകയും ARE അടങ്ങിയ ജീനുകളുടെ ട്രാൻസ്ക്രിപ്ഷൻ വർദ്ധിപ്പിക്കുകയും ചെയ്യുന്നു. അതിനാൽ, പോസിറ്റീവ്, നെഗറ്റീവ് ഇൻപുട്ട് സിഗ്നലുകൾ സംയോജിപ്പിക്കേണ്ട ഒരു പ്രധാന പോയിന്റാണ് NRF2 പ്രോട്ടീൻ ലെവലുകളുടെ മാനേജ്മെന്റ്. നമ്മൾ കൂടുതൽ ചർച്ച ചെയ്യുന്നതുപോലെ, വേഗമേറിയതും കാര്യക്ഷമവുമായ പ്രതികരണം ക്രമീകരിക്കുന്നതിന് വൈവിധ്യമാർന്ന ഓവർലാപ്പിംഗ് മെക്കാനിസങ്ങളാൽ NRF2 സജീവമാക്കുന്നു, എന്നാൽ മറുവശത്ത് NRF2 അതിന്റെ പ്രതികരണം സ്വിച്ച് ഓഫ് ചെയ്യുന്നതിനായി, ഒരുപക്ഷേ രണ്ടാം ഘട്ടത്തിൽ, തടഞ്ഞേക്കാം.
ക്ലാസിക് കാഴ്ചപ്പാടിൽ, ഓക്സിഡന്റ് അല്ലെങ്കിൽ ഇലക്ട്രോഫിലിക് സംയുക്തങ്ങളോടുള്ള സെല്ലുലാർ പ്രതികരണത്തിന്റെ അനന്തരഫലമായി NRF2 ന്റെ സജീവമാക്കൽ കണക്കാക്കപ്പെടുന്നു. ഇക്കാര്യത്തിൽ, ubiquitin E3 ലിഗേസ് അഡാപ്റ്റർ കെൽച്ച് പോലെയുള്ള ECH-അനുബന്ധ പ്രോട്ടീൻ 1 (KEAP1) ഒരു നിർണായക പങ്ക് വഹിക്കുന്നു. തന്മാത്രാ വിശദാംശങ്ങൾ വിഭാഗം 4.1-ൽ കൂടുതൽ അഭിസംബോധന ചെയ്യും. ചുരുക്കത്തിൽ, NRF1 സർവ്വവ്യാപിത്വത്തിലേക്കും പ്രോട്ടിസോമൽ ഡീഗ്രേഡേഷനിലേക്കും നയിക്കുന്ന നിർണായകമായ സിസ്റ്റൈൻ അവശിഷ്ടങ്ങൾ കാരണം KEAP2 ഒരു റെഡോക്സ് സെൻസറായി പ്രവർത്തിക്കുന്നു. ഈ ക്ലാസിക് മോഡുലേഷനു പുറമേ, ഇവന്റുകൾ സിഗ്നലുചെയ്യുന്നതിലൂടെ NRF2 അഗാധമായി നിയന്ത്രിക്കപ്പെടുന്നു. വാസ്തവത്തിൽ, NRF2-നെ ഫോസ്ഫോറിലേറ്റ് ചെയ്യാനും നിയന്ത്രിക്കാനും വ്യത്യസ്ത കൈനസുകൾ കാണിക്കുന്നു. ഉദാഹരണത്തിന്, മൈറ്റോജൻ ആക്റ്റിവേറ്റഡ് പ്രോട്ടീൻ കൈനാസുകൾ (MAPKs) വഴി NRF2 ഫോസ്ഫോറിലേറ്റ് ചെയ്യാൻ കഴിയും, എന്നിരുന്നാലും NRF2 പ്രവർത്തനത്തിനുള്ള അതിന്റെ സംഭാവന വ്യക്തമല്ല [8], [9], [10], [11]. PKA കൈനസും ചില PKC ഐസോസൈമുകളും [12], CK2 [13] അല്ലെങ്കിൽ Fyn [14] ഫോസ്ഫോറിലേറ്റ് NRF2 അതിന്റെ സ്ഥിരതയെ പരിഷ്കരിക്കുന്നു. ഗ്ലൈക്കോജൻ സിന്തേസ് കിൻസ്-3 ആണെന്ന് ഞങ്ങളുടെ ഗ്രൂപ്പിൽ നിന്നുള്ള മുൻ വർക്ക് റിപ്പോർട്ട് ചെയ്തു. (GSK-3?) ന്യൂക്ലിയർ എക്‌സ്‌ക്ലൂഷനും പ്രോട്ടിസോമൽ ഡിഗ്രേഡേഷനും [2], [15], [25], [26], [27], [28], [29] വഴി NRF30-നെ തടയുന്നു. തന്മാത്രാ വിശദാംശങ്ങൾ വിഭാഗം 4.1 ൽ ചർച്ച ചെയ്യും. കൂടാതെ, NRF2 മറ്റ് തരത്തിലുള്ള നിയന്ത്രണങ്ങൾക്ക് സമർപ്പിക്കുന്നു. ഉദാഹരണത്തിന്, CBP/p2-ന്റെ NRF300 അസറ്റൈലേഷൻ അതിന്റെ പ്രവർത്തനം [17] വർദ്ധിപ്പിക്കുന്നു, അതേസമയം ഇത് miR153, miR27a, miR142-5p, miR144 [16] എന്നിവയാൽ തടയപ്പെടുന്നു, അല്ലെങ്കിൽ സൈറ്റോസിൻ-ഗ്വാനിൻ (CG) ദ്വീപിലെ സൈറ്റോസിൻ-ഗ്വാനിൻ (CG) പ്രൊമോട്ടർ ദ്വീപുകളുടെ മീഥൈലേഷൻ വഴി. [2].
തെറ്റായി മടക്കിയ പ്രോട്ടീന്റെ ശേഖരണം NRF2 പ്രവർത്തനത്തെ എങ്ങനെ ബാധിക്കുമെന്ന് ഈ വിഭാഗത്തിൽ ഞങ്ങൾ ശ്രദ്ധ കേന്ദ്രീകരിക്കും, മുകളിൽ സൂചിപ്പിച്ച ചില പാതകൾ ചിത്രീകരണ ഉദാഹരണങ്ങളായി നൽകുന്നു. ഒന്നാമതായി, പ്രോട്ടീൻ ശേഖരണം ഓക്സിഡേറ്റീവ് നാശവുമായി ശക്തമായി ബന്ധപ്പെട്ടിരിക്കുന്നുവെന്ന് നാം പരിഗണിക്കേണ്ടതുണ്ട്. തീർച്ചയായും, തെറ്റായി മടക്കിയ പ്രോട്ടീൻ ശേഖരണവും കൂട്ടിച്ചേർക്കലും മൈറ്റോകോണ്ട്രിയയിൽ നിന്നും മറ്റ് സ്രോതസ്സുകളിൽ നിന്നും റിയാക്ടീവ് ഓക്സിജൻ സ്പീഷീസുകളുടെ (ROS) അസാധാരണമായ ഉൽപാദനത്തിന് കാരണമാകുന്നു [19]. മുകളിൽ സൂചിപ്പിച്ചതുപോലെ, NRF1-ന്റെ പ്രകാശനം, സ്ഥിരത, ന്യൂക്ലിയർ ലോക്കലൈസേഷൻ എന്നിവയിലേക്ക് നയിക്കുന്ന KEAP2-ന്റെ റെഡോക്സ്-സെൻസിറ്റീവ് സിസ്റ്റൈനുകളെ ROS പരിഷ്കരിക്കും.
പ്രോട്ടീനോപ്പതികളെ സംബന്ധിച്ച്, NRF2-നെ ബാധിച്ചേക്കാവുന്ന ക്രമരഹിതമായ സിഗ്നലിംഗ് സംഭവങ്ങളുടെ ഒരു ഉദാഹരണം GSK-3-ന്റെ ഹൈപ്പർ ആക്റ്റിവേഷൻ നൽകുന്നു? എ.ഡി. TAU കൈനസ് എന്നറിയപ്പെടുന്ന GSK-3?, ഈ മൈക്രോട്യൂബുൾ-അസോസിയേറ്റഡ് പ്രോട്ടീന്റെ ഫോസ്ഫോറിലേഷനിൽ പങ്കെടുക്കുന്നു, അതിന്റെ ഫലമായി അതിന്റെ സംയോജനം, ന്യൂറോഫിബ്രിലറി ടാംഗിളുകളുടെ രൂപീകരണം, ആക്സോണൽ ഗതാഗത തടസ്സം എന്നിവ സംഭവിക്കുന്നു (അവലോകനം ചെയ്തത് [20]). മറുവശത്ത്, GSK-3? മുകളിൽ സൂചിപ്പിച്ചതുപോലെ NRF2 ലെവലും പ്രവർത്തനവും നാടകീയമായി കുറയ്ക്കുന്നു. പരക്കെ അംഗീകരിക്കപ്പെട്ടില്ലെങ്കിലും, അമിലോയ്ഡ് കാസ്കേഡ് നിർദ്ദേശിക്കുന്നത് ആ വിഷ എ? ഒളിഗോമറുകൾ GSK-3 വർദ്ധിപ്പിക്കുമോ? TAU ഹൈപ്പർ-ഫോസ്ഫോറിലേഷൻ, ന്യൂറോൺ ഡെത്ത് [21], [22] എന്നിവയ്‌ക്കൊപ്പമുള്ള പ്രവർത്തനം. എ എങ്ങനെ എന്ന് വിശദീകരിക്കാൻ വ്യത്യസ്ത മാതൃകകളുണ്ട്? GSK3-ന് അനുകൂലമാണോ? പ്രവർത്തനം. ഉദാഹരണത്തിന്, എ? ഇൻസുലിൻ റിസപ്റ്ററുമായി ബന്ധിപ്പിക്കുകയും GSK-3 നിലനിർത്താൻ നിർണായകമായ PI3K, AKT സിഗ്നലിംഗ് പാതകളെ തടയുകയും ചെയ്യുന്നു? അതിന്റെ N-ടെർമിനൽ Ser9 അവശിഷ്ടത്തിൽ ഫോസ്ഫോറിലേഷൻ വഴി നിർജ്ജീവമാക്കി [23]. മറുവശത്ത്, എക്സ്ട്രാ സെല്ലുലാർ എ? Frizzled റിസപ്റ്ററുകളുമായി ഇടപഴകുന്നു, WNT സിഗ്നലിംഗ് തടയുന്നു [24] വീണ്ടും സജീവമായ GSK-3 പുറത്തിറങ്ങുന്നു?. ചുരുക്കത്തിൽ, എ? ശേഖരണം GSK-3 ന്റെ അസാധാരണമായ ഹൈപ്പർ ആക്റ്റിവേഷനിലേക്ക് നയിക്കുന്നു, അങ്ങനെ ഉചിതമായ NRF2 പ്രതികരണത്തെ തടസ്സപ്പെടുത്തുന്നു.
ഇനിപ്പറയുന്ന വിഭാഗത്തിൽ ചർച്ച ചെയ്തതുപോലെ, തെറ്റായി മടക്കിയ പ്രോട്ടീനുകൾ PERK, MAPK എന്നിവ സജീവമാക്കുന്നതിലേക്ക് നയിക്കുന്നു, ഇത് NRF2 [31], [8], [9], [10], [11] നിയന്ത്രിക്കുന്നു. കൂടാതെ, ക്രമരഹിതമായ CBP/p300 പ്രവർത്തനം നിരവധി പ്രോട്ടീനോപ്പതികളിൽ റിപ്പോർട്ട് ചെയ്യപ്പെട്ടിട്ടുണ്ട് [32] കൂടാതെ AD മസ്തിഷ്കത്തിലെ DNA മെഥൈലേഷന്റെ ആഗോള കുറവും കാണിക്കുന്നു [33], അതിനാൽ NRF2 നിയന്ത്രണത്തിൽ ഈ കണ്ടെത്തലുകളുടെ പ്രസക്തി പര്യവേക്ഷണം ചെയ്യുന്നതിനുള്ള അടിസ്ഥാനം നൽകുന്നു.
PD, AD രോഗികളുടെ നെക്രോപ്സികളിൽ NRF2 പ്രോട്ടീൻ ലെവലിലും അതിന്റെ ചില ലക്ഷ്യങ്ങളായ ഹീം ഓക്സിജനേസ് 1 (HMOX1), NADPH ക്വിനോൺ ഓക്സിഡേസ് 1 (NQO1), p62 മുതലായവയിലും വർദ്ധനവ് ഞങ്ങളും മറ്റുള്ളവരും നിരീക്ഷിച്ചിട്ടുണ്ട്. ഇമ്മ്യൂണോഹിസ്റ്റോകെമിസ്ട്രി [34], [35], [36], [37], [38], [39] വഴി. ഈ രോഗങ്ങളിൽ NRF2-ന്റെ അപ്പ്-റെഗുലേഷൻ ഹോമിയോസ്റ്റാറ്റിക് മൂല്യങ്ങൾ വീണ്ടെടുക്കാനുള്ള രോഗബാധിതമായ മസ്തിഷ്കത്തിന്റെ ഒരു പരാജയപ്പെട്ട ശ്രമമായി വ്യാഖ്യാനിക്കപ്പെടുന്നു. എന്നിരുന്നാലും, മറ്റൊരു പഠനം സൂചിപ്പിക്കുന്നത്, NRF2 പ്രധാനമായും എഡി ഹിപ്പോകാമ്പൽ ന്യൂറോണുകളുടെ സൈറ്റോപ്ലാസത്തിൽ പ്രാദേശികവൽക്കരിക്കപ്പെടുന്നു, ഇത് തലച്ചോറിലെ NRF2 ട്രാൻസ്ക്രിപ്ഷണൽ പ്രവർത്തനം കുറയ്ക്കാൻ നിർദ്ദേശിക്കുന്നു [40]. ഈ നിരീക്ഷണങ്ങളുടെ അസമത്വം ന്യൂറോഡീജനറേഷന്റെ പുരോഗമന ഘട്ടങ്ങളിൽ NRF2 നിയന്ത്രിക്കുന്ന ഘടകങ്ങളിലെ മാറ്റങ്ങളുമായി ബന്ധപ്പെട്ടിരിക്കുന്നുവെന്ന് ഊഹിക്കാവുന്നതാണ്.
മൂന്ന് പ്രധാന സിസ്റ്റങ്ങൾ പ്രോട്ടിയോസ്റ്റാസിസിലേക്ക് സംഭാവന ചെയ്യുന്നു, അതായത് അൺഫോൾഡ് പ്രോട്ടീൻ പ്രതികരണം (യുപിആർ), യുബിക്വിറ്റിൻ പ്രോട്ടീസോം സിസ്റ്റം (യുപിഎസ്), ഓട്ടോഫാഗി. അടുത്തതായി, പ്രോട്ടീൻ ഡെറിവേറ്റീവ് മെഷിനറിയുമായി പ്രോട്ടീൻ അഗ്രഗേറ്റുകൾ സജീവമാക്കിയ അടിയന്തര സിഗ്നലുകളെ ബന്ധിപ്പിക്കുന്ന ഒരു കേന്ദ്രമായി NRF2 വിഭാവനം ചെയ്യുന്നതിനുള്ള തെളിവുകൾ ഞങ്ങൾ അവതരിപ്പിക്കുന്നു.
ER-ലെ ഓക്സിഡേറ്റീവ് പ്രോട്ടീൻ ഫോൾഡിംഗ് നിരവധി വ്യത്യസ്ത പാതകളാൽ നയിക്കപ്പെടുന്നു, അതിൽ ഏറ്റവും സംരക്ഷിത പ്രോട്ടീൻ ഡൈസൾഫൈഡ്-ഐസോമറേസ് (PDI), സൾഫൈഡ്രൈൽ ഓക്സിഡേസ് എൻഡോപ്ലാസ്മിക് ഓക്സിഡൊറെഡക്റ്റിൻ 1 (ERO1?, ERO1? എന്നിവ സസ്തനികളിൽ) ഡൈസൾഫൈഡ് ദാതാവായി ഉൾപ്പെടുന്നു. ചുരുക്കത്തിൽ, സ്വന്തം സിസ്റ്റൈൻ അമിനോ ആസിഡുകളുടെ കുറവും ഓക്‌സിഡേഷനും കാരണം പ്രോട്ടീനുകൾക്കുള്ളിലെ സിസ്റ്റൈൻ അവശിഷ്ടങ്ങൾ തമ്മിലുള്ള ഡൈസൾഫൈഡ് ബോണ്ടുകളുടെ രൂപീകരണവും പൊട്ടലും PDI ഉത്തേജിപ്പിക്കുന്നു. ഹൗസ് കീപ്പിംഗ് എൻസൈം ERO1 ന്റെ പ്രവർത്തനത്താൽ PDI പുനരുപയോഗം ചെയ്യപ്പെടുന്നു, ഇത് PDI ലേക്ക് ഡൈസൾഫൈഡ് ബോണ്ടുകളെ വീണ്ടും അവതരിപ്പിക്കുന്നു [41]. ERO1 ന്റെ ടെർമിനൽ ഇലക്‌ട്രോൺ സ്വീകർത്താവാണ് മോളിക്യുലാർ ഓക്സിജൻ, ഇത് ഉത്പാദിപ്പിക്കുന്ന ഓരോ ഡൈസൾഫൈഡ് ബോണ്ടിനും ഹൈഡ്രജൻ പെറോക്സൈഡിന്റെ സ്റ്റോയ്‌ചിയോമെട്രിക് അളവിൽ ഉത്പാദിപ്പിക്കുന്നു [42]. പെറോക്സിഡേസ് (PRX4), ഗ്ലൂട്ടത്തയോൺ പെറോക്സിഡേസ് (GPX7, GPX8) എന്നിവ ഇആറിലെ ഹൈഡ്രജൻ പെറോക്സൈഡ് കുറയ്ക്കുന്നതിനുള്ള പ്രധാന എൻസൈമുകളാണ്. ഈ ഓക്സിഡോ-റിഡക്റ്റീവ് സിസ്റ്റം ശരിയായി പ്രവർത്തിക്കാത്തപ്പോൾ, തെറ്റായി മടക്കിയ പ്രോട്ടീനുകളുടെ അസാധാരണമായ ശേഖരണം ER-ൽ സംഭവിക്കുന്നു, കൂടാതെ ER ഹോമിയോസ്റ്റാസിസ് പുനഃസ്ഥാപിക്കുന്നതിനായി അൺഫോൾഡ് പ്രോട്ടീൻ പ്രതികരണം (UPR) എന്ന് പേരുള്ള ഒരു കൂട്ടം സിഗ്നലുകൾ സൈറ്റോപ്ലാസ്മിലേക്കും ന്യൂക്ലിയസിലേക്കും കൈമാറ്റം ചെയ്യപ്പെടുന്നു [43]. യൂക്കാരിയോട്ടുകളിലെ ഇആർ സമ്മർദ്ദം തിരിച്ചറിയുന്നതിനായി മൂന്ന് മെംബ്രേൻ അസോസിയേറ്റഡ് പ്രോട്ടീനുകൾ തിരിച്ചറിഞ്ഞിട്ടുണ്ട്: ട്രാൻസ്ക്രിപ്ഷൻ ഫാക്ടർ 6 (ATF6), പാൻക്രിയാറ്റിക് ER eIF2 സജീവമാക്കുന്നത്? കൈനാസ് (PERK, കൂടാതെ ഡബിൾ സ്ട്രാൻഡഡ് ആർഎൻഎ-ആക്ടിവേറ്റഡ് പ്രോട്ടീൻ കൈനസ് പോലെയുള്ള ഇആർ കൈനസ്), ഇനോസിറ്റോൾ-ആവശ്യമുള്ള കൈനസ്1 (IRE1). ഓരോ സെൻസറിന്റെയും ലുമിനൽ ഡൊമെയ്ൻ ഗ്ലൂക്കോസ് നിയന്ത്രിത പ്രോട്ടീൻ (GRP78/BIP) എന്ന് വിളിക്കപ്പെടുന്ന 78 kDa ചാപ്പറോണുമായി ബന്ധിപ്പിച്ചിരിക്കുന്നു. മൂന്ന് സെൻസറുകൾ സജീവമാക്കുന്നതിലേക്ക് നയിക്കുന്ന, ചുരുളഴിയാത്ത പ്രോട്ടീനുകളെ ബന്ധിപ്പിക്കുന്നതിന് ER സമ്മർദ്ദത്തിൽ BIP വിഘടിക്കുന്നു [44].
ആന്റിഓക്‌സിഡന്റ് പ്രതികരണവുമായി ബന്ധപ്പെട്ട NRF2 ഉം അതിന്റെ ഹോമോലോഗ് NRF1 ഉം UPR നെ ന്യൂക്ലിയസിലേക്ക് മാറ്റുന്നതിൽ പങ്കെടുക്കുന്നു. NRF1-ന്റെ കാര്യത്തിൽ, ഈ പ്രോട്ടീൻ ER മെംബ്രണിലാണ് സ്ഥിതി ചെയ്യുന്നത്, ഡീഗ്ലൈക്കോസൈലേഷൻ അല്ലെങ്കിൽ പിളർപ്പിൽ ന്യൂക്ലിയർ ട്രാൻസ്‌ലോക്കേഷന് വിധേയമാകുന്നു. തുടർന്ന്, UPR സജീവമാക്കൽ NRF1 ന്റെ പ്രോസസ്സിംഗിലേക്കും ന്യൂക്ലിയർ കമ്പാർട്ടുമെന്റിലെ ഫലമായുണ്ടാകുന്ന ശകലത്തിന്റെ ന്യൂക്ലിയർ ശേഖരണത്തിലേക്കും നയിക്കുന്നു. എന്നിരുന്നാലും, ഈ NRF1 ശകലത്തിന്റെ ARE-അടങ്ങിയ ജീനുകളെ പ്രവർത്തനക്ഷമമാക്കാനുള്ള കഴിവ് ഇപ്പോഴും ചർച്ചയിലാണ് [45].
Glover-Cutter ഉം സഹപ്രവർത്തകരും C. elegans-ന്റെ NRF2 ഓർത്തലോഗ്, SKN-1, വ്യത്യസ്ത ER സ്ട്രെസ്സറുകൾ ഉപയോഗിച്ച് സജീവമാക്കുന്നത് കാണിച്ചു. വർദ്ധിച്ച SKN-1 എക്സ്പ്രഷൻ IRE1 അല്ലെങ്കിൽ PERK worm orthologes [46] ഉൾപ്പെടെ വിവിധ UPR മധ്യസ്ഥരെ ആശ്രയിച്ചിരിക്കുന്നു. PERK-അപര്യാപ്തമായ കോശങ്ങളിൽ, പ്രോട്ടീൻ സംശ്ലേഷണം തടസ്സപ്പെടുന്നത് എൻഡോജെനസ് പെറോക്സൈഡുകളുടെ ശേഖരണത്തിലേക്കും തുടർന്നുള്ള അപ്പോപ്റ്റോസിസിലേക്കും നയിക്കുന്നു [47]. ഈ പെറോക്സൈഡുകളിൽ നിന്ന് ER-നെ സംരക്ഷിക്കാൻ PERK ഉപയോഗിക്കുന്ന എഫക്റ്റർ NRF2 ആയിരിക്കാം, കാരണം PERK ഫോസ്ഫോറിലേറ്റ് NRF2 സെർ40-ൽ ഉണ്ടെന്ന് റിപ്പോർട്ട് ചെയ്യപ്പെട്ടിട്ടുണ്ട്, അങ്ങനെ KEAP1 [31] നശിക്കുന്നത് തടയുന്നു. IRE1 [2] ന്റെ TRAF1-മെഡിയേറ്റഡ് കൈനസ് പ്രവർത്തനത്തിലൂടെ ASK48 ന്റെ ഇൻഡക്ഷനും ഈ റൂട്ടിൽ ഒരു പങ്കു വഹിക്കാൻ സാധ്യതയുണ്ട്. NRF2-ന്റെ നിയന്ത്രണത്തിൽ MAPK-കളുടെ പങ്ക് ഇപ്പോഴും വിവാദപരമാണെങ്കിലും, IRE1-TRAF2-ASK1-JNK പാത്ത്‌വേ NRF2 [49] (ചിത്രം 1) സജീവമാക്കിയേക്കാമെന്ന് അടുത്തിടെ അഭിപ്രായപ്പെട്ടിരുന്നു. രസകരമെന്നു പറയട്ടെ, C. എലിഗൻസിലും മനുഷ്യകോശങ്ങളിലും, പുതിയ തെളിവുകൾ സൂചിപ്പിക്കുന്നത്, IRE1 കൈനാസിന്റെ സജീവമാക്കൽ ലൂപ്പിലെ സിസ്റ്റൈൻ സൾഫെനൈലേഷൻ IRE1-മെഡിയേറ്റഡ് UPR-നെ തടയുകയും NRF38 നയിക്കുന്ന p2 ആന്റിഓക്‌സിഡന്റ് പ്രതികരണം ആരംഭിക്കുകയും ചെയ്യുന്നു. P1, NRF38 [2] എന്നിവ സജീവമാക്കുന്ന ഒരു സൈറ്റോപ്ലാസ്മിക് സെന്റിനൽ എന്ന നിലയിൽ IRE50 ന് ഒരു പുരാതന പ്രവർത്തനം ഉണ്ടെന്ന് ഡാറ്റ സൂചിപ്പിക്കുന്നു.
പ്രോട്ടീൻ ഗ്ലൈക്കോസൈലേഷൻ ട്യൂണികാമൈസിൻ ഇൻഹിബിറ്റർ ഉപയോഗിച്ച് യുപിആറിന്റെ ഇൻഡക്ഷനെക്കുറിച്ചുള്ള നിരവധി പഠനങ്ങൾ നടത്തിയിട്ടുണ്ട്. ട്യൂണികാമൈസിൻ-ഇൻഡ്യൂസ്ഡ് അപ്പോപ്‌ടോട്ടിക് സെൽ ഡെത്ത് തടയുന്നതിന് NRF2 അത്യന്താപേക്ഷിതമാണെന്ന് തോന്നുന്നു [31] ഈ അവസ്ഥകളിൽ ഇത് സജീവമാക്കുന്നത് KEAP1 [51] ന്റെ ഓട്ടോഫാജിക് ഡീഗ്രേഡേഷനാൽ നയിക്കപ്പെടുന്നു. അതനുസരിച്ച്, മ്യൂറിൻ ഇൻസുലിനോമ ?-സെൽ ലൈനായ ?TC-2 സെല്ലുകളിലെ NRF6 എക്സ്പ്രഷന്റെ shRNA-മെഡിയേറ്റഡ് സൈലൻസിംഗ് ട്യൂണികാമൈസിൻ-ഇൻഡ്യൂസ്ഡ് സൈറ്റോടോക്സിസിറ്റി ഗണ്യമായി വർദ്ധിപ്പിക്കുകയും പ്രോ-അപ്പോപ്റ്റോട്ടിക് ER സ്ട്രെസ് മാർക്കർ CHOP10 ന്റെ പ്രകടനത്തിൽ വർദ്ധനവിന് കാരണമാവുകയും ചെയ്തു. മറുവശത്ത്, 2-dithiole-1,2-thione (D3T) വഴി NRF3 സജീവമാക്കൽ ട്യൂണികാമൈസിൻ സൈറ്റോടോക്സിസിറ്റി കുറയ്ക്കുകയും CHOP10, PERK എന്നിവയുടെ പ്രകടനത്തെ ദുർബലപ്പെടുത്തുകയും ചെയ്തു [52]. രസകരമെന്നു പറയട്ടെ, ട്യൂണിക്കമൈസിൻ വ്യവസ്ഥാപിത പ്രയോഗത്തിൽ സമർപ്പിച്ച ഘ്രാണ ന്യൂറോണുകൾ മറ്റ് UPR-അംഗങ്ങളായ CHOP, BIP, XBP2 [1] പോലെയുള്ള സമാന്തരമായി NRF53 വർദ്ധിപ്പിച്ചു. എലികളിലെ ട്യൂണിക്കമൈസിൻ ലാറ്ററൽ വെൻട്രിക്കുലാർ ഇൻഫ്യൂഷൻ ഹിപ്പോകാമ്പസിൽ PERK, NRF2 എന്നിവയുടെ പ്രകടനത്തിന് കാരണമായതിനാൽ, കാര്യമായ വൈജ്ഞാനിക കമ്മികൾ, വർദ്ധിച്ച TAU ഫോസ്ഫോറിലേഷൻ, A?42 നിക്ഷേപങ്ങൾ [54] എന്നിവ ഈ ഫലങ്ങൾ vivo പഠനങ്ങളിലേക്ക് വ്യാപിപ്പിച്ചിരിക്കുന്നു.
ഡൈസൾഫൈഡ് കെമിസ്ട്രി നിലനിർത്തുന്നതിന് ER ല്യൂമൻ സൈറ്റോസോളിൽ നിന്ന് GSH ന്റെ സമൃദ്ധമായ വിതരണം ആവശ്യമാണ്. NRF2 തലച്ചോറിലെ GSH മെറ്റബോളിസത്തിന്റെ നിർണായക എൻസൈമുകൾ മോഡുലേറ്റ് ചെയ്യുന്നു, അതായത് സിസ്റ്റിൻ/ഗ്ലൂട്ടാമേറ്റ് ട്രാൻസ്പോർട്ട്, ?-ഗ്ലൂട്ടാമേറ്റ് സിസ്റ്റൈൻ സിന്തറ്റേസ് (?-GS), ഗ്ലൂട്ടാമേറ്റ്-സിസ്റ്റൈൻ ലിഗേസ് കാറ്റലിറ്റിക്, മോഡുലേറ്റർ സബ്യൂണിറ്റുകൾ (GCLC, GCLMduct), gaselutathioneG) ഗ്ലൂട്ടത്തയോൺ പെറോക്സിഡേസ് (GPX) (അവലോകനം ചെയ്തത് [55]). NRF2-ന്റെ ഫാർമക്കോളജിക്കൽ അല്ലെങ്കിൽ ജനിതക ആക്ടിവേഷൻ GCLC/GCLM വഴിയുള്ള GSH സിന്തസിസ് വർദ്ധിപ്പിക്കുന്നതിന് കാരണമാകുന്നു, അതേസമയം NRF2-നക്ക്ഡൗൺ വഴി ഈ എൻസൈമുകളുടെ പ്രകടനത്തെ തടയുന്നത് കേടായ ശേഖരണത്തിന് കാരണമായി. യുപിആർ സജീവമാക്കുന്നതിലേക്ക് നയിക്കുന്ന ഇആറിനുള്ളിലെ പ്രോട്ടീനുകൾ [2].
C. elegans-ൽ Ire1, Xbp1, Atf1 എന്നിവയുൾപ്പെടെ SKN-6 നിയന്ത്രിക്കുന്ന UPR ടാർഗെറ്റ് ജീനുകളുടെ നിരവധി ഘടകങ്ങൾ. സസ്തനികളിലെ നിരവധി പെറോക്സിഡേസ് (PRX), ഗ്ലൂട്ടാത്തയോൺ പെറോക്സിഡേസ് (GPX) ജീനുകളുടെ പ്രകടനത്തെ NRF2 നിയന്ത്രിക്കുന്നുണ്ടെങ്കിലും ([57] ൽ അവലോകനം ചെയ്തത്), GPX8 മാത്രമാണ് കെ‌ഡി‌എൽ വീണ്ടെടുക്കൽ സിഗ്നലിനെ [58] ഉൾക്കൊള്ളുന്ന ഒരു നല്ല ഇആർ-ലോക്കലൈസ്ഡ് എൻസൈം. GPX8-ന്റെ നഷ്ടം UPR സജീവമാക്കുന്നതിനും ERO1?-ഉത്പന്നമായ ഹൈഡ്രജൻ പെറോക്സൈഡിന്റെ ചോർച്ച സൈറ്റോസോളിലേക്കും കോശങ്ങളുടെ മരണത്തിനും കാരണമാകുന്നു. ERO1 ൽ നിന്ന് ഉരുത്തിരിഞ്ഞ ഹൈഡ്രജൻ പെറോക്സൈഡ്? GPX8, PRX4 [59] എന്നിവയുടെ യോജിച്ച പ്രവർത്തനം കാരണം പ്രവർത്തനത്തിന് ER-ൽ നിന്ന് സൈറ്റോസോളിലേക്ക് വ്യാപിക്കാൻ കഴിയില്ല. ഇക്കാര്യത്തിൽ, വൈൽഡ് ടൈപ്പിൽ നിന്നുള്ള ആർഎൻഎ ഉപയോഗിച്ചുള്ള ആന്റിഓക്‌സിഡന്റ് പ്രതിരോധ പാത്ത്‌വേ-ജീൻ എക്സ്പ്രഷൻ അറേയുടെ വിശകലനം, എൻആർഎഫ് 2-ന്റെ അഭാവത്തിൽ ജിപിഎക്‌സ് 8 ന്റെ എക്സ്പ്രഷൻ നിയന്ത്രിതമായിരുന്നെന്ന് വെളിപ്പെടുത്തി [2]. ഇതിന് അനുസൃതമായി, myeloproliferative neoplasms, polycythemia അല്ലെങ്കിൽ myelofibrosis എന്നിവയാൽ ബുദ്ധിമുട്ടുന്ന രോഗികളുടെ സാമ്പിളുകളിൽ നിന്നുള്ള ട്രാൻസ്ക്രിപ്റ്റ് വിശകലനം, രോഗങ്ങളും ഓക്സിഡേറ്റീവ് സ്ട്രെസ്, ലോ-ഗ്രേഡ് വിട്ടുമാറാത്ത വീക്കം എന്നിവയുമായി ബന്ധപ്പെട്ടിരിക്കുന്നു, നിയന്ത്രണ വിഷയങ്ങളുമായി താരതമ്യപ്പെടുത്തുമ്പോൾ NRF60, GPX2 എന്നിവയുടെ എക്സ്പ്രഷൻ ലെവലുകൾ കുറവാണ് [8]. മനുഷ്യ മസ്തിഷ്ക സംരക്ഷണത്തിൽ GPX61 പ്രത്യേകമായി ഉൾപ്പെടുന്ന പഠനങ്ങൾ ഇതുവരെ ഉണ്ടായിട്ടില്ല, എന്നാൽ എലികളിലെ ഒരു ട്രാൻസ്ക്രിപ്റ്റം വിശകലനം പാർക്കിൻസോണിയൻ ടോക്സിൻ MPTP യോടുള്ള പ്രതികരണത്തിൽ നഷ്ടപരിഹാര GPX8 വർദ്ധനവ് സൂചിപ്പിക്കുന്നു [8].
പിഡിഐ എൻസൈമുകളുടെ തകരാറും യുപിആറിന്റെ ക്രോണിക് ആക്റ്റിവേഷനും പിന്നീട് ന്യൂറോ ഡിജനറേഷൻ ആരംഭിക്കുകയോ ത്വരിതപ്പെടുത്തുകയോ ചെയ്തേക്കാം. രോഗം ബാധിച്ച ന്യൂറോണുകൾ, ന്യൂറോഡിജെനറേറ്റീവ് രോഗത്തിന്റെ മൃഗങ്ങളുടെ മാതൃകകൾ, പോസ്റ്റ്‌മോർട്ടം ചെയ്ത മനുഷ്യ ടിഷ്യൂകൾ എന്നിവ ഈ വൈകല്യങ്ങളിൽ മിക്കവയിലും നിരവധി യുപിആർ-മാർക്കറുകളുടെ ഉയർന്ന നിയന്ത്രണം തെളിയിക്കുന്നു. ന്യൂറോ ഡിജെനറേറ്റീവ് രോഗങ്ങളിലെ PDI/UPR പാതയിലെ മാറ്റം [63] ൽ നന്നായി അവലോകനം ചെയ്തിട്ടുണ്ട്, എന്നാൽ മസ്തിഷ്ക പോസ്റ്റ്‌മോർട്ടം സാമ്പിളുകളിൽ നിന്നുള്ള ഇനിപ്പറയുന്ന ഹൈലൈറ്റുകൾ പരിഗണിക്കേണ്ടതാണ്. പിഡിഐ ലെവലുകൾ യഥാക്രമം എഡി, പിഡി രോഗികളുടെ ടെങ്കിൾ-ബെയറിംഗ് ന്യൂറോണുകളിലും ലെവി ബോഡികളിലും വർദ്ധിക്കുന്നു, [64], [65]. ALS രോഗികളിൽ നിന്നുള്ള CSF-ലും CJD വിഷയങ്ങളിൽ നിന്നുള്ള തലച്ചോറിലും PDI, ERP57 എന്നിവ നിയന്ത്രിക്കപ്പെടുന്നു [66], [67], [68]. AD, PD അല്ലെങ്കിൽ ALS [1], [6], [69], [70] ഉള്ള രോഗികളിൽ നിന്നുള്ള സാമ്പിളുകളിൽ BIP, PERK, IRE71, ATF67 എന്നിവ ഉയർന്നു. എച്ച്‌ഡി [1], [72] യിൽ നിന്നുള്ള പോസ്റ്റ്‌മോർട്ടം മസ്തിഷ്ക സാമ്പിളുകളിൽ BIP, CHOP, XBP73 എന്നിവ ഉയർന്നു. കൂടാതെ, CJD രോഗികളിൽ നിന്നുള്ള കോർട്ടെക്സ് ടിഷ്യൂകളിൽ ERP57, GRP94, BIP എന്നിവയുടെ അപ്-റെഗുലേഷൻ കണ്ടെത്തി [74]. മൊത്തത്തിൽ, മസ്തിഷ്ക പാരൻചൈമയിൽ തെറ്റായി മടക്കിയ പ്രോട്ടീനുകളുടെ ശേഖരണം യുപിആറിന്റെ ഹാനികരവും ദീർഘകാലവുമായ സജീവമാക്കലിലേക്ക് നയിക്കുന്നു എന്ന് ഈ തെളിവുകൾ വെളിപ്പെടുത്തുന്നു. രസകരമെന്നു പറയട്ടെ, എഡിയുടെ തുടക്കത്തിൽ PERK മുഖേന NRF2 സജീവമാക്കുന്നതിനെ ബന്ധിപ്പിക്കുന്ന ഒരു സമീപകാല പഠനമുണ്ട്. ഈ പഠനത്തിൽ, വിവിധ രോഗ ഘട്ടങ്ങളിൽ മനുഷ്യ പെരിഫറൽ രക്തകോശങ്ങളും എഡി ട്രാൻസ്ജെനിക് മൗസ് മോഡലും ഉപയോഗിച്ച് എൻആർഎഫ് 2, യുപിആർ എന്നിവയിലെ ഓക്സിഡേറ്റീവ് സ്ട്രെസ് മദ്ധ്യസ്ഥമായ മാറ്റങ്ങൾ എഡി രോഗകാരിയുടെ ആദ്യകാല സംഭവങ്ങൾ ഉണ്ടാക്കുമോ എന്ന് രചയിതാക്കൾ വിശകലനം ചെയ്തു. നേരിയ വൈജ്ഞാനിക വൈകല്യമുള്ള വ്യക്തികളിൽ നിന്ന് വേർതിരിച്ചെടുത്ത മനുഷ്യ പെരിഫറൽ ബ്ലഡ് മോണോ ന്യൂക്ലിയർ സെല്ലുകളിൽ വർദ്ധിച്ച ഓക്സിഡേറ്റീവ് സമ്മർദ്ദവും pSer40-NRF2 വർദ്ധനയും നിരീക്ഷിക്കപ്പെട്ടു. മാത്രവുമല്ല, ഈ കോശങ്ങളിലെ വൈകല്യമുള്ള ഇആർ കാൽസ്യം ഹോമിയോസ്റ്റാസിസും ഉയർന്ന നിയന്ത്രിത ഇആർ-സ്ട്രെസ് മാർക്കറുകളും നേരിയ വൈജ്ഞാനിക വൈകല്യവും മിതമായ എഡിയും ഉള്ള വ്യക്തികളിൽ നിന്ന് റിപ്പോർട്ട് ചെയ്തു [75].
യുപിഎസ് കേടായതോ തെറ്റായി മടക്കിയതോ ആയ പ്രോട്ടീനുകളുടെ അപചയത്തിൽ പങ്കെടുക്കുകയും സൈറ്റോസോളിലെയും ന്യൂക്ലിയസിലെയും പ്രധാന നിയന്ത്രണ തന്മാത്രകളുടെ അളവ് നിയന്ത്രിക്കുകയും ചെയ്യുന്നു. ഈ സിസ്റ്റത്തിന്റെ സെൻട്രൽ കോർ ഒരു വലിയ മൾട്ടിസബ്യൂണിറ്റ് എൻസൈം ആണ്, അതിൽ 20S എന്ന് പേരുള്ള ഒരു പ്രോട്ടിയോലൈറ്റിക് ആക്റ്റീവ് കോംപ്ലക്സ് അടങ്ങിയിരിക്കുന്നു. 20S കോർ പ്രോട്ടീസോം വികസിത പ്രോട്ടീനുകളെ തരംതാഴ്ത്തുന്നു, എന്നാൽ വ്യത്യസ്ത നിയന്ത്രണ പ്രോട്ടീൻ കോംപ്ലക്സുകളുമായി ബന്ധിപ്പിക്കുന്നത് അതിന്റെ അടിവസ്ത്ര പ്രത്യേകതയും പ്രവർത്തനവും മാറ്റുന്നു. ഉദാഹരണത്തിന്, 19S കോറിലേക്ക് ഒന്നോ രണ്ടോ 20S റെഗുലേറ്ററി സബ്യൂണിറ്റുകൾ ചേർക്കുന്നത് 26S പ്രോട്ടീസോമിനെ രൂപപ്പെടുത്തുകയും നേറ്റീവ് ഫോൾഡഡ് പ്രോട്ടീനുകളിലേക്കുള്ള അതിന്റെ പ്രത്യേകത മാറ്റുകയും ചെയ്യുന്നു [76], [77]. പ്രോട്ടിസോമൽ ഡിഗ്രേഡേഷന് യുബിക്വിറ്റിന്റെ കോവാലന്റ് ബൈൻഡിംഗ് ആവശ്യമാണ്. യുബിക്വിറ്റിന്റെ സംയോജനം മൂന്ന്-ഘട്ട കാസ്കേഡ് മെക്കാനിസത്തിലൂടെയാണ് നടക്കുന്നത്. ആദ്യം, യുബിക്വിറ്റിൻ-ആക്ടിവേറ്റിംഗ് എൻസൈം E1 എടിപി-ആവശ്യമായ പ്രതിപ്രവർത്തനത്തിൽ യുബിക്വിറ്റിൻ സജീവമാക്കുന്നു. തുടർന്ന്, ഒരു E2 എൻസൈം (യുബിക്വിറ്റിൻ-കാരിയർ പ്രോട്ടീൻ അല്ലെങ്കിൽ യുബിക്വിറ്റിൻ-കോൺജഗേറ്റിംഗ് എൻസൈം) സജീവമാക്കിയ ubiquitin-നെ E1-ൽ നിന്ന് E3 എന്ന് വിളിക്കപ്പെടുന്ന ubiquitin-protein ligase കുടുംബത്തിലെ അംഗവുമായി പ്രത്യേകമായി ബന്ധിപ്പിച്ചിരിക്കുന്ന അടിവസ്ത്രത്തിലേക്ക് മാറ്റുന്നു. സർവ്വവ്യാപിയായ പ്രോട്ടീനിന്റെ കൃത്യമായ വിധി യുബിക്വിറ്റിൻ ശൃംഖലയുടെ സ്വഭാവത്തെ ആശ്രയിച്ചിരിക്കുമെങ്കിലും, ഈ പ്രക്രിയ സാധാരണയായി 26S പ്രോട്ടീസോമിന്റെ അപചയത്തിൽ കലാശിക്കുന്നു [78].
E3-ligase KEAP1 ആണ് NRF2 ന്റെ ഏറ്റവും അറിയപ്പെടുന്ന ഇൻഹിബിറ്റർ. KEAP1 നിയന്ത്രണത്തിന്റെ സംവിധാനം NRF2 ലെവലുകൾ ഓക്സിഡന്റ് ഏറ്റക്കുറച്ചിലുകളുമായി എങ്ങനെ ക്രമീകരിക്കുന്നുവെന്ന് മനോഹരമായി വിശദീകരിക്കുന്നു. അടിസ്ഥാന സാഹചര്യങ്ങളിൽ, പുതുതായി സംശ്ലേഷണം ചെയ്ത NRF2 ഹോമോഡൈമർ KEAP1 പിടിച്ചെടുക്കുന്നു, ഇത് ഒരു NRF2 തന്മാത്രയെ രണ്ട് അമിനോ ആസിഡ് സീക്വൻസുകളിൽ താഴ്ന്നതും (അസ്പാർട്ടേറ്റ്, ലൂസിൻ, ഗ്ലൈസിൻ; DLG) ഉയർന്നതും (ഗ്ലൂട്ടമേറ്റ്, ത്രിയോണിൻ, ഗ്ലൈസിൻ, ETGEmate); CULIN1/RBX2 പ്രോട്ടീൻ സമുച്ചയത്തിലേക്ക് NRF3 അവതരിപ്പിക്കാൻ KEAP1-യുമായുള്ള ഇടപെടൽ സഹായിക്കുന്നു, ഇത് അതിന്റെ സർവ്വവ്യാപിത്വത്തിനും തുടർന്നുള്ള പ്രോട്ടിസോമൽ ഡീഗ്രേഡേഷനും കാരണമാകുന്നു. എന്നിരുന്നാലും, KEAP1-ന്റെ റെഡോക്സ് പരിഷ്‌ക്കരണം CULIN2/RBX3 പ്രതിനിധീകരിക്കുന്ന UPS-ലേക്കുള്ള NRF1-ന്റെ അവതരണത്തെ തടസ്സപ്പെടുത്തുന്നു. തൽഫലമായി, പുതുതായി സംശ്ലേഷണം ചെയ്ത NRF2, KEAP1-ആശ്രിത ഡീഗ്രേഡേഷനിൽ നിന്ന് രക്ഷപ്പെടുകയും ന്യൂക്ലിയസിൽ അടിഞ്ഞുകൂടുകയും ARE-അടങ്ങിയ ജീനുകളെ സജീവമാക്കുകയും ചെയ്യുന്നു [79], [80], [81], [82].
E3-ലിഗേസ് അഡാപ്റ്റർ ?-TrCP ഒരു ഹോമോഡൈമർ കൂടിയാണ്, അത് GSK-2? ഈ കൈനസ് NRF3 (അസ്പാർട്ടേറ്റ്, സെറിൻ, ഗ്ലൈസിൻ, ഐസോലൂസിൻ സെറിൻ; DSGIS) യുടെ പ്രത്യേക സെറിൻ അവശിഷ്ടങ്ങൾ ഫോസ്ഫോറിലേറ്റ് ചെയ്ത് ഒരു ഡിഗ്രേഡേഷൻ ഡൊമെയ്ൻ സൃഷ്ടിക്കുന്നു, അത് പിന്നീട് ?-TrCP തിരിച്ചറിയുകയും ഒരു CULLIN2/RBX1 കോംപ്ലക്സ് മുഖേന പ്രോട്ടീസോം ഡീഗ്രേഡേഷനായി ടാഗ് ചെയ്യുകയും ചെയ്യുന്നു. GSK-1 മുഖേന ഫോസ്ഫോറിലേറ്റ് ചെയ്യപ്പെടുന്ന പ്രത്യേക അമിനോ ആസിഡുകളുടെ തിരിച്ചറിയൽ? Neh3 ഡൊമെയ്‌നിന്റെ സൈറ്റ്-ഡയറക്‌ടഡ് മ്യൂട്ടജെനിസിസ്, 6D-ജെൽ ഇലക്‌ട്രോഫോറെസിസ് [2], [15] മാസ് സ്പെക്‌ട്രോസ്കോപ്പി [26] എന്നിവയുടെ സംയോജനമാണ് ഈ ഡിഗ്രോണിൽ നടത്തിയത്. തൽഫലമായി, GSK-83 ന്റെ തടസ്സം? GSK-3 ഐസോഫോമുകൾക്കെതിരായ ഉയർന്ന സെലക്ടീവ് മരുന്നുകൾ അല്ലെങ്കിൽ siRNA-കൾ NRF3 പ്രോട്ടീൻ അളവിൽ വർദ്ധനവിന് കാരണമായി. ?-TrCP ഐസോഫോമുകൾ 2, 1 എന്നിവയ്‌ക്കെതിരായ siRNA-കളിൽ സമാനമായ ഫലങ്ങൾ കണ്ടെത്തി. GSK-2-ന് ശേഷം NRF2-ന്റെ സ്ഥിരത? കെഇഎപി3-ന്റെ കുറവുള്ള മൗസ് എംബ്രിയോ ഫൈബ്രോബ്ലാസ്റ്റുകളിലും കെഇഎപി1-മായി ഉയർന്ന അഫിനിറ്റി ബൈൻഡിംഗിനായി നിർണ്ണായകമായ ഇടിജിഇ അവശിഷ്ടങ്ങൾ ഇല്ലാത്ത എക്ടോപ്പികലി എക്‌സ്‌പ്രസ്ഡ് എൻആർഎഫ്2 ഡിലീഷൻ മ്യൂട്ടന്റിലും തടസ്സം സംഭവിച്ചു, ഇത് കെഇഎപി1-സ്വതന്ത്ര നിയന്ത്രണത്തെ കൂടുതൽ പ്രകടമാക്കുന്നു.
ന്യൂറോ ഡിജെനറേറ്റീവ് രോഗങ്ങളുടെ പശ്ചാത്തലത്തിൽ, യുപിഎസ് മുഖേന NRF2 ന്റെ മോഡുലേഷൻ രണ്ട് വ്യത്യസ്ത രീതികളിൽ നമുക്ക് വിഭാവനം ചെയ്യാം. ഒരു വശത്ത്, KEAP1 സിസ്റ്റം തെറ്റായി മടക്കിയ പ്രോട്ടീൻ ശേഖരണത്തിൽ നിന്ന് ഉരുത്തിരിഞ്ഞ റെഡോക്സ് അസന്തുലിതാവസ്ഥ മനസ്സിലാക്കും, അതേസമയം GSK-3/?-TrCP അച്ചുതണ്ട് പ്രോട്ടിയോസ്റ്റാസിസ് നഷ്ടം മൂലം മാറ്റം വരുത്തിയ സിഗ്നലിംഗ് ട്രാൻസ്‌ഡക്ഷനിൽ സജീവ പങ്കാളിയായി പ്രവർത്തിക്കും (ചിത്രം 2).
NRF2 നിരവധി പ്രോട്ടീസോം ഉപയൂണിറ്റുകളുടെ പ്രകടനത്തെ നിയന്ത്രിക്കുന്നു, അങ്ങനെ വിഷ പ്രോട്ടീനുകളുടെ ശേഖരണത്തിൽ നിന്ന് സെല്ലിനെ സംരക്ഷിക്കുന്നു. NRF2 ഇൻഡ്യൂസർ D2T [3] ഉപയോഗിച്ച് സജ്ജീകരിച്ച കരൾ RNA-യിൽ നിന്നുള്ള വിശാലമായ മൈക്രോഅറേ വിശകലനം അനുസരിച്ച്, ഇരുപത് പ്രോട്ടീസോമും സർവ്വവ്യാപിത്വവുമായി ബന്ധപ്പെട്ട ജീനുകൾ NRF84 നിയന്ത്രിക്കുന്നതായി തോന്നുന്നു. ഒരു പിൻകാല പഠനത്തിൽ, D26T ഉപയോഗിച്ച് ചികിത്സിച്ച എലികളിൽ നിന്ന് കരളിൽ 3S പ്രോട്ടീസോമിന്റെ മിക്ക ഉപഘടകങ്ങളുടെയും പ്രകടനങ്ങൾ മൂന്നിരട്ടിയായി വർദ്ധിപ്പിച്ചതായി ഇതേ രചയിതാക്കൾ തെളിയിച്ചു. ഉപയൂണിറ്റ് പ്രോട്ടീൻ നിലകളും പ്രോട്ടീസോം പ്രവർത്തനവും ഏകോപിപ്പിച്ച് വർദ്ധിച്ചു. എന്നിരുന്നാലും, ട്രാൻസ്ക്രിപ്ഷൻ ഘടകം NRF2 തകരാറിലായ എലികളിൽ ഇൻഡക്ഷൻ ഒന്നും കണ്ടില്ല. PSMB5 (20S) പ്രോട്ടീസോം ഉപയൂണിറ്റിന്റെ പ്രൊമോട്ടർ പ്രവർത്തനം NRF2 ഓവർ എക്സ്പ്രഷൻ അല്ലെങ്കിൽ മൗസ് എംബ്രിയോണിക് ഫൈബ്രോബ്ലാസ്റ്റുകളിലെ ആക്റ്റിവേറ്ററുകൾ ഉപയോഗിച്ചുള്ള ചികിത്സയിലൂടെ വർദ്ധിച്ചു, കൂടാതെ PSMB5 ന്റെ പ്രോക്സിമൽ പ്രൊമോട്ടറിൽ ARE-കൾ തിരിച്ചറിഞ്ഞു [85]. NRF2-ന്റെ ഫാർമക്കോളജിക്കൽ ആക്ടിവേഷൻ, പ്രവർത്തനക്ഷമമായ NRF3 അടങ്ങിയിരിക്കുന്ന നോൺ-സെനെസെന്റ് ഹ്യൂമൻ ഫൈബ്രോബ്ലാസ്റ്റുകളിൽ മാത്രം പ്രാതിനിധ്യ പ്രോട്ടീസോം ഉപയൂണിറ്റുകളുടെ (PSMA6, PSMA1, PSMB5, PSMB2) എക്സ്പ്രഷൻ ലെവലുകൾ ഉയർത്തി. ഓക്സിഡേറ്റീവ് സ്ട്രെസുമായി പൊരുത്തപ്പെടുന്ന സമയത്ത് NRF86 സജീവമാക്കുന്നത് PSMB2 (1S), PA20 എന്നിവയുടെ ഉയർന്ന പ്രകടനത്തിന് കാരണമാകുന്നു? ഉപഘടകങ്ങൾ (അല്ലെങ്കിൽ S28, പ്രോട്ടീസോം റെഗുലേറ്റർ) [11]. കൂടാതെ, മനുഷ്യ ഭ്രൂണ മൂലകോശങ്ങളിൽ നിന്നുള്ള ഫലങ്ങൾ വെളിപ്പെടുത്തി, പ്രോട്ടീസോം മെച്യൂറേഷൻ പ്രോട്ടീന്റെ (POMP) പ്രകടനത്തെ NRF87 നിയന്ത്രിക്കുന്നു, ഇത് സ്വയം പുതുക്കുന്ന മനുഷ്യ ഭ്രൂണ മൂലകോശങ്ങളുടെ വ്യാപനം, മൂന്ന് ബീജ പാളികളുടെ വ്യത്യാസം, സെല്ലുലാർ റീപ്രോഗ്രാമിംഗ് എന്നിവ മോഡുലേറ്റ് ചെയ്യുന്നു. 2]. എല്ലാം കൂടി, ഈ പഠനങ്ങൾ സൂചിപ്പിക്കുന്നത് NRF88 യുപിഎസിന്റെ പ്രധാന ഘടകങ്ങളുടെ പ്രകടനത്തെ നിയന്ത്രിക്കുകയും അതിനാൽ വിഷലിപ്തമായ പ്രോട്ടീനുകളുടെ ക്ലിയറൻസിലേക്ക് സജീവമായി സംഭാവന നൽകുകയും ചെയ്യുന്നു.
ന്യൂറോ ഡിജെനറേറ്റീവ് രോഗങ്ങളിൽ യുപിഎസിന്റെ പങ്ക് തീവ്രമായ ചർച്ചയുടെ ഒരു മേഖലയാണ്. പല ന്യൂറോ ഡിജനറേറ്റീവ് രോഗങ്ങളാൽ ബാധിതരായ രോഗികളുടെ ഹ്യൂമൻ നെക്രോപ്സികളിൽ പ്രോട്ടീസോം പ്രവർത്തനം കുറയുന്നതായി പ്രാഥമിക പഠനങ്ങൾ റിപ്പോർട്ട് ചെയ്തു. എന്നിരുന്നാലും, വിട്രോയിലും വിവോയിലും ഉള്ള മറ്റ് പഠനങ്ങൾ മാറ്റമില്ലാതെ അല്ലെങ്കിൽ വർദ്ധിച്ച പ്രോട്ടീസോം പ്രവർത്തനം കണ്ടെത്തി ([89] ൽ അവലോകനം ചെയ്തു). ഈ പൊരുത്തക്കേടിനുള്ള സാധ്യമായ ഒരു വിശദീകരണം, NRF2-ലക്ഷ്യങ്ങൾക്കായി നിർദ്ദേശിച്ചിരിക്കുന്നതുപോലെ, രോഗം പുരോഗമിക്കുന്ന സമയത്തും വിവിധ മസ്തിഷ്ക മേഖലകളിലും യുപിഎസ് ഘടകങ്ങളുടെ അളവ് മാറിയേക്കാം എന്നതാണ്.
ഈ വിവാദങ്ങൾക്കിടയിലും, ARE-അടങ്ങിയ പ്രോട്ടീസോം ജീനുകളുടെ അപ്പ്-റെഗുലേഷൻ തലച്ചോറിലെ വിഷ പ്രോട്ടീനുകളുടെ ക്ലിയറൻസ് വർദ്ധിപ്പിച്ച് യുപിഎസിനെ ശക്തിപ്പെടുത്തും എന്നത് ശ്രദ്ധിക്കേണ്ടതാണ്. തീർച്ചയായും, ന്യൂറോണൽ കോശങ്ങളിലെ ആന്റിഓക്‌സിഡന്റ് പ്രതികരണത്തിന്റെ മോഡുലേറ്ററും കൂടിയായ NRF1 ഇല്ലാതാക്കുന്നത് പ്രോട്ടീസോം പ്രവർത്തനത്തിനും ന്യൂറോ ഡിജനറേഷനിലേക്കും നയിക്കുന്നു. ക്രോമാറ്റിൻ ഇമ്മ്യൂണോപ്രെസിപിറ്റേഷൻ പരീക്ഷണങ്ങളും ട്രാൻസ്ക്രിപ്ഷണൽ വിശകലനവും PSMB6 നിയന്ത്രിക്കുന്നത് NRF1 ആണെന്ന് തെളിയിച്ചു. കൂടാതെ, ജീൻ എക്സ്പ്രഷൻ പ്രൊഫൈലിംഗ്, ന്യൂറോണുകളിലെ പ്രോട്ടീസോം ജീനുകളുടെ ഒരു പ്രധാന ട്രാൻസ്ക്രിപ്ഷണൽ റെഗുലേറ്ററായി NRF1-നെ തിരിച്ചറിയുന്നതിലേക്ക് നയിച്ചു, NRF1-ലെ അസ്വസ്ഥതകൾ ന്യൂറോ ഡിജെനറേറ്റീവ് രോഗങ്ങളുടെ രോഗാവസ്ഥയ്ക്ക് കാരണമായേക്കാമെന്ന് നിർദ്ദേശിക്കുന്നു [90]. രസകരമെന്നു പറയട്ടെ, NRF1, TCF11 എന്ന് വിളിക്കപ്പെടുന്ന അതിന്റെ നീണ്ട ഐസോഫോം, പ്രോട്ടിയോലൈറ്റിക് പ്രവർത്തനം കുറയുന്നതിന് നഷ്ടപരിഹാരം നൽകുന്നതിനായി ഒരു ഫീഡ്ബാക്ക് ലൂപ്പിലെ പ്രോട്ടീസോം ഇൻഹിബിഷനിൽ ARE അടങ്ങിയ പ്രോട്ടീസോം ജീനുകളെ നിയന്ത്രിക്കുന്നതായി കാണിക്കുന്നു [91], [92].
NRF2 നെ സംബന്ധിച്ചിടത്തോളം, ന്യൂറോടോക്സിൻ പാരാക്വാറ്റ് ഉപയോഗിച്ച് ചികിത്സിക്കുന്ന DJ-2-അപര്യാപ്തമായ എലികളുടെ മധ്യ മസ്തിഷ്കത്തിൽ NRF6, RPT19 (5 S), PSMB20 (1 S) ലെവലുകൾ കുറയ്ക്കുന്നതിന് ഒരു പരസ്പര ബന്ധമുണ്ട് [93]. കൂടാതെ, സ്വാഭാവികമായി സംഭവിക്കുന്ന സൾഫോറഫെയ്ൻ (SFN) എന്ന സംയുക്തം UPS-ന്റെ ഒരു നിർണായക മോഡുലേറ്റർ എന്ന നിലയിൽ NRF2-ന് കൂടുതൽ കരുത്തുറ്റ ചിത്രം നൽകുന്നു. മ്യൂറിൻ ന്യൂറോബ്ലാസ്റ്റോമ ന്യൂറോ 2 എ സെല്ലുകളുമായുള്ള വിട്രോ പരീക്ഷണങ്ങളിൽ, പ്രോട്ടീസോമിന്റെ കാറ്റലിറ്റിക് ഉപയൂണിറ്റുകളുടെ മെച്ചപ്പെടുത്തിയ പ്രകടനവും എസ്എഫ്എൻ പ്രതികരണമായി അതിന്റെ പെപ്റ്റിഡേസ് പ്രവർത്തനങ്ങളും തെളിയിച്ചു. ഈ മരുന്ന് ഹൈഡ്രജൻ പെറോക്സൈഡ്-മെഡിയേറ്റഡ് സൈറ്റോടോക്സിസിറ്റി, പ്രോട്ടീൻ ഓക്സിഡേഷൻ എന്നിവയിൽ നിന്ന് കോശങ്ങളെ പ്രോട്ടീസോം ഫംഗ്ഷനെ ആശ്രയിച്ചിരിക്കുന്നു [94]. കൂടാതെ, തലച്ചോറിലെ SFN-നോടുള്ള പ്രതികരണമായി UPS പ്രവർത്തനം നിരീക്ഷിക്കാൻ ലിയുവും സഹപ്രവർത്തകരും ഒരു റിപ്പോർട്ടർ മൗസ് ഉപയോഗിച്ചു. ഈ എലികൾ സർവ്വവ്യാപിയായി ഗ്രീൻ ഫ്ലൂറസെൻസ് പ്രോട്ടീൻ (GFP) ഒരു ഘടനാപരമായ ഡീഗ്രേഡേഷൻ സിഗ്നലുമായി സംയോജിപ്പിച്ച് പ്രകടിപ്പിക്കുന്നു, അത് UPS (GFPu) വഴി അതിന്റെ ദ്രുതഗതിയിലുള്ള ശോഷണം പ്രോത്സാഹിപ്പിക്കുന്നു. സെറിബ്രൽ കോർട്ടെക്സിൽ, 5 എസ് പ്രോട്ടീസോമിന്റെ കൈമോട്രിപ്സിൻ പോലെയുള്ള (PSMB2), കാസ്പേസ് പോലെയുള്ള (PSMB1), ട്രിപ്സിൻ പോലെയുള്ള (PSMB20) പ്രവർത്തനങ്ങളിൽ സമാന്തര വർദ്ധനയോടെ SFN GFPu യുടെ അളവ് കുറച്ചു. കൂടാതെ, SFN ഉപയോഗിച്ചുള്ള ഹണ്ടിംഗ്ടൺ-ഡെറൈവ്ഡ് സെല്ലുകളുടെ ചികിത്സ, NRF2 സജീവമാക്കുന്നത് mHtt ഡീഗ്രേഡേഷൻ വർദ്ധിപ്പിക്കുകയും mHtt സൈറ്റോടോക്സിസിറ്റി [95] കുറയ്ക്കുകയും ചെയ്തു. SFN പ്രവർത്തനത്തിന്റെ പ്രധാന സംവിധാനം NRF2 [96] ഇൻഡക്ഷൻ വഴിയാണ്. NRF2-ന്റെ നിർദ്ദിഷ്ട സംഭാവനയെ തുടർന്നുള്ള പഠനങ്ങളിൽ NRF2-null സിസ്റ്റങ്ങൾ ഉപയോഗിക്കണം.
ലൈസോസോമുകൾക്കുള്ളിലെ സൈറ്റോസോളിക് ഘടകങ്ങളുടെ അപചയത്തെ ഓട്ടോഫാഗി സൂചിപ്പിക്കുന്നു. ഈ പ്രക്രിയ ദീർഘായുസ്സുള്ളതും തെറ്റായി മടക്കിയതുമായ പ്രോട്ടീനുകളുടെയും കേടായ അവയവങ്ങളുടെയും ക്ലിയറൻസിനായി ഉപയോഗിക്കുന്നു. SQSTM2 [62], [1], [97], [98], [99] എന്നും വിളിക്കപ്പെടുന്ന അഡാപ്റ്റർ പ്രോട്ടീൻ p100 മായി ബന്ധപ്പെട്ട് NRF101 ഉം ഓട്ടോഫാഗിയും തമ്മിലുള്ള നേരിട്ടുള്ള ബന്ധം ആദ്യമായി നിരീക്ഷിക്കപ്പെട്ടു. ഈ പ്രോട്ടീൻ സർവ്വവ്യാപിയായ പ്രോട്ടീനുകളെ പ്രോട്ടീസോമൽ, ലൈസോസോമൽ ഡിഗ്രേഡേഷൻ മെഷിനറികളിലേക്ക് ഷട്ടിൽ ചെയ്യുകയും കേടുപാടുകൾ സംഭവിച്ച പ്രോട്ടീനുകളെ അവയുടെ ഡീഗ്രേഡേഷന് മുമ്പായി സംയോജിപ്പിക്കുകയും ചെയ്യുന്നു. എബിക്വിറ്റിനേറ്റഡ് പ്രോട്ടീനുകളുമായി ബന്ധിപ്പിക്കുന്നതിനുള്ള ഒരു യുബിക്വിറ്റിൻ-അസോസിയേറ്റഡ് (UBA) ഡൊമെയ്‌നും, ഓട്ടോഫാഗി റിസപ്റ്റർ LC62 വഴി ഓട്ടോഫാഗോസോമൽ മെംബ്രണുമായി സംയോജിപ്പിക്കുന്നതിന് LC3-ഇന്ററാക്റ്റിംഗ് റീജിയനും (എൽഐആർ) P3 അവതരിപ്പിക്കുന്നു.
NRF62-ന്റെയും അതിന്റെ ടാർഗെറ്റ് ജീനുകളുടെയും p2-മെഡിയേറ്റഡ് ഇൻഡക്ഷൻ 2007 ൽ റിപ്പോർട്ട് ചെയ്യപ്പെട്ടെങ്കിലും [102], KEAP1 [103], [98], [99], [100] എന്നിവയുമായുള്ള അതിന്റെ ഇടപെടൽ കണ്ടെത്തുന്നത് വരെ തന്മാത്രാ സംവിധാനം പൂർണ്ണമായി മനസ്സിലാക്കാൻ കഴിഞ്ഞില്ല. ], [101]. NRF1-ന്റെ അതേ അടിസ്ഥാന ഉപരിതല പോക്കറ്റിൽ KEAP62-നെ ബന്ധിപ്പിച്ചതും NRF1-ലെ ETGE മോട്ടിഫിന് സമാനമായ ഒരു ബൈൻഡിംഗ് അഫിനിറ്റി ഉള്ളതും p2-ലും NRF2-നും ഇടയിൽ മത്സരം നിർദ്ദേശിക്കുന്ന ഒരു KEAP62 ഇന്ററാക്ടിംഗ് റീജിയൻ (KIR) കോമാട്‌സുവും സഹപ്രവർത്തകരും തിരിച്ചറിഞ്ഞു. P2 (351-DPSTGE-62) ലെ KIR മോട്ടിഫിലെ Ser349-ന്റെ ഫോസ്ഫോറിലേഷൻ KEAP354-നോടുള്ള അടുപ്പം വർദ്ധിപ്പിക്കുകയും NRF1 ബൈൻഡിംഗുമായി മത്സരിക്കുകയും അതിന്റെ ടാർഗെറ്റ് ജീനുകളുടെ ശേഖരണവും ട്രാൻസ്ക്രിപ്ഷണൽ സജീവമാക്കലും അനുവദിക്കുകയും ചെയ്യുന്നു [2], [98]. വാസ്തവത്തിൽ, p99 ഓവർ എക്സ്പ്രഷൻ NRF62 സർവവ്യാപനം കുറയ്ക്കുന്നതിനും തൽഫലമായി സ്ഥിരത കൈവരിക്കുന്നതിനും അതിന്റെ ടാർഗെറ്റ് ജീനുകളുടെ പ്രേരണയ്ക്കും കാരണമായി [2]. ചില കൈനസുകൾ p104 ഫോസ്ഫോറിലേഷനിൽ പങ്കെടുക്കാൻ നിർദ്ദേശിക്കപ്പെട്ടിട്ടുണ്ട്. mTOR ഇൻഹിബിറ്റർ റാപാമൈസിൻ ഉപയോഗിച്ചുള്ള ചികിത്സ p62-ന്റെ ഫോസ്ഫോറിലേഷനും ആഴ്‌സനൈറ്റ് ചികിത്സയിൽ KEAP1-ന്റെ ഡൗൺ-റെഗുലേഷനും അടിച്ചമർത്തുന്നതിനാൽ, റാപാമൈസിൻ കോംപ്ലക്സ് 1-ന്റെ (mTORC62) സസ്തനികളുടെ ലക്ഷ്യം ഉൾപ്പെട്ടേക്കാം. TGF-?-ആക്ടിവേറ്റഡ് കൈനസ് 1 (TAK1) ന് p1 ഫോസ്ഫോറിലേറ്റ് ചെയ്യാനും KEAP62 ഡീഗ്രേഡേഷനും NRF1-അപ്പ്-റെഗുലേഷനും വർദ്ധിപ്പിക്കാൻ കഴിയുമെന്ന് അടുത്തിടെ തെളിയിക്കപ്പെട്ടു. NRF2 പ്രോട്ടീൻ അളവ് കുറയുന്നതിന് സമാന്തരമായി വിവിധ മൗസ് ടിഷ്യൂകളിൽ ഏതെങ്കിലും എക്സോജനസ് ഓക്‌സിഡന്റുകളുടെ അഭാവത്തിൽ TAK1-ന്റെ കുറവ് ROS-നെ നിയന്ത്രിക്കുന്നതിനാൽ, സ്ഥിരമായ അവസ്ഥയിൽ സെല്ലുലാർ റെഡോക്‌സ്റ്റാസിസ് നിയന്ത്രിക്കുന്നതിനുള്ള ഒരു മാർഗമാണിതെന്ന് ഈ പഠനത്തിന്റെ രചയിതാക്കൾ അഭിപ്രായപ്പെടുന്നു [2] ].
UBA ഡൊമെയ്ൻ ഇല്ലാത്ത ഒരു p62 നിർമ്മിതിക്ക് ഇപ്പോഴും KEAP1 ബൈൻഡുചെയ്യാൻ കഴിയും, ഇത് എല്ലായിടത്തും വ്യാപിച്ചിരിക്കുന്ന KEAP1 നെ ആശ്രയിക്കുന്നതല്ല [101] എന്ന് സൂചിപ്പിക്കുന്നു. എന്നിരുന്നാലും, ഡ്രോസോഫില മെലനോഗാസ്റ്ററിലെ p62 ഹോമോലോഗ്, Ref(2) എന്ന് പേരിട്ടിരിക്കുന്നത്, ഒരു KIR മോട്ടിഫ് അടങ്ങിയിട്ടില്ല കൂടാതെ DmKEAP1 മായി നേരിട്ട് സംവദിക്കുന്നില്ല, എന്നിരുന്നാലും UBA ഡൊമെയ്‌നിലൂടെ സർവ്വവ്യാപിയായ DmKEAP1 മായി അതിന് ബന്ധിപ്പിക്കാൻ കഴിയും. മാത്രമല്ല, DmKEAP1-ന് നേരിട്ട് Atg8-മായി സംവദിക്കാൻ കഴിയും (സസ്തനി LC3 മുതൽ ഹോമോലോഗ് വരെ). KEAP1 ന്റെ കുറവ് Atg8-ലും ഓട്ടോഫാഗി ഇൻഡക്ഷനും NRF2 ഓർത്തോലോഗ് CncC-യെ ആശ്രയിച്ചിരിക്കുന്നു, കൂടാതെ TFEB/MITF [106] എന്നിവയെ ആശ്രയിച്ചിരിക്കുന്നു. NRF2 ഉം ഓട്ടോഫാഗിയും തമ്മിലുള്ള ബന്ധം സംരക്ഷിക്കപ്പെട്ടതായി തോന്നുന്നു, ഇത് അതിന്റെ പ്രവർത്തനപരമായ പ്രസക്തി ഉയർത്തിക്കാട്ടുന്നു.
NRF2-ന്റെ p62-ന്റെ ഇൻഡക്ഷൻ KEAP1-നെ ബന്ധിപ്പിക്കുന്നതിനുള്ള മത്സരത്തിന്റെയും ലൈസോസോമിലെ KEAP1-ന്റെ ഡീഗ്രേഡേഷന്റെയും ഫലമാണ്. സിആർഎൻഎയുമായുള്ള p62 നിശ്ശബ്ദമാക്കുന്നത് NRF1-ലും അതിന്റെ ടാർഗെറ്റ് ജീനുകളും കുറയുന്നതിനൊപ്പം സമാന്തരമായി KEAP2 അർദ്ധായുസ്സ് ഇരട്ടിയാക്കി [101]. ഉടമ്പടിയിൽ, കാട്ടുതരം എലികളുമായി താരതമ്യപ്പെടുത്തുമ്പോൾ p62 എക്സ്പ്രഷൻ ഇല്ലാതാക്കുന്നത് KEAP1 ന്റെ അളവ് വർദ്ധിപ്പിച്ചതായി തെളിയിക്കുന്നു. വളരെ പ്രസക്തമാണ്, KEAP1 ലെവലിലെ വർദ്ധനവ് പ്രോട്ടീസോം ഇൻഹിബിറ്ററുകളാൽ ബാധിക്കപ്പെട്ടില്ല, പക്ഷേ പട്ടിണി ഉണ്ടാക്കുന്ന ഓട്ടോഫാഗിക്ക് കീഴിൽ ഇത് കുറച്ചു. വാസ്തവത്തിൽ, p107, LC1 [62], [3], [99] കൊണ്ട് അലങ്കരിച്ച ഓട്ടോഫാജിക് വെസിക്കിളുകളിലെ സസ്തനി കോശങ്ങളിൽ KEAP100 ഉണ്ട്. ഈ ഡാറ്റകളെല്ലാം സൂചിപ്പിക്കുന്നത് KEAP103 മാക്രോഓട്ടോഫാഗി മെഷിനറിയുടെ ഒരു അടിവസ്ത്രമാണ്, എന്നാൽ ചില വിവാദപരമായ ഫലങ്ങൾ ഉള്ളതിനാൽ ഈ പ്രശ്നം കൂടുതൽ വിശദമായി വിശകലനം ചെയ്യണം. Macroautophagy [1] യുടെ ഒരു പ്രധാന ഇഫക്റ്ററായ Atg1-null എലികളിൽ KEAP7 പ്രോട്ടീൻ അളവ് വർദ്ധിച്ചു, എന്നാൽ ടോറിൻ107, E1/പെപ്‌സ്റ്റാറ്റിൻ അല്ലെങ്കിൽ ബാഫിലോമൈസിൻ എന്നിവയ്‌ക്കൊപ്പം മാക്രോഓട്ടോഫാഗിയുടെ ഫാർമക്കോളജിക്കൽ ഇൻഹിബിഷൻ KEAP64 [1], [107] ശേഖരിക്കുന്നതിൽ പരാജയപ്പെട്ടു. മൊത്തത്തിൽ, ഈ ഫലങ്ങൾ സൂചിപ്പിക്കുന്നത്, വർദ്ധിച്ച p100 ലെവലുകൾ KEAP62-നെ ഓട്ടോഫാജിക് വാക്യൂളുകളാക്കി മാറ്റുന്നു, ഒരുപക്ഷേ ഇത് NRF1 സജീവമാക്കൽ അനുവദിക്കുന്ന KEAP1 ഓട്ടോഫാജിക് ഡീഗ്രേഡേഷനിൽ കലാശിക്കുന്നു (ചിത്രം 2). ഈ സന്ദർഭത്തിൽ സൾഫിനിക് ആസിഡ് റിഡക്റ്റേസുകൾ SESTRINS ഒരു പ്രധാന പങ്ക് വഹിക്കുന്നുണ്ടെന്ന് രണ്ട് വ്യത്യസ്ത പഠനങ്ങൾ റിപ്പോർട്ട് ചെയ്തു. SESTRIN 3 p2, KEAP62, RBX1 എന്നിവയുമായി സംവദിക്കുകയും ടാർഗെറ്റ് ജീനുകളുടെ KEAP1, NRF62 ആക്ടിവേഷൻ എന്നിവയുടെ p1-ആശ്രിത ഡീഗ്രേഡേഷൻ സുഗമമാക്കുകയും ചെയ്യുന്നു [2]. മറ്റൊരു പഠനം കാണിക്കുന്നത്, SESTRIN 108, ULK2, p1 എന്നിവയുമായി ഇടപഴകുകയും, Ser62-ൽ p62-ന്റെ ഫോസ്ഫോറിലേഷൻ പ്രോത്സാഹിപ്പിക്കുകയും KEAP403 ഉൾപ്പെടെയുള്ള കാർഗോ പ്രോട്ടീനുകളുടെ അപചയം സുഗമമാക്കുകയും ചെയ്തു [1].
NRF2, യുപിആർ, യുപിഎസ് എന്നിവയ്‌ക്കെന്നപോലെ മാക്രോഓട്ടോഫാഗിക്ക് പ്രസക്തമായ ജീനുകളുടെ പ്രകടനത്തെ നിയന്ത്രിക്കുന്നു. ഇലക്ട്രോഫൈലുകൾ, ROS, നൈട്രിക് ഓക്സൈഡ് [62], [110], [111] എന്നിവയുമായി സമ്പർക്കം പുലർത്തുമ്പോൾ p112 എക്സ്പ്രഷൻ പ്രചോദിപ്പിക്കപ്പെടുന്ന പഠനങ്ങളിൽ നിന്നാണ് ആദ്യ തെളിവുകൾ ലഭിച്ചത്. കുറച്ച് വർഷങ്ങൾക്ക് ശേഷം p62 അതിന്റെ ജീൻ പ്രൊമോട്ടറിൽ ഒരു ഫങ്ഷണൽ ARE അടങ്ങിയിട്ടുണ്ട് എന്ന കണ്ടെത്തലോടെയാണ് ഇൻഡക്ഷൻ സംവിധാനം വിവരിച്ചത് [99]. അടുത്തിടെ നടത്തിയ ഒരു പഠനത്തിൽ, ബയോ ഇൻഫോർമാറ്റിക്‌സ് വിശകലനത്തിനും ചിപ്പ് പരിശോധനകൾക്കും ശേഷം മറ്റ് നിരവധി ഫംഗ്ഷണൽ എആർഇകൾ കണ്ടെത്തുകയും സാധൂകരിക്കുകയും ചെയ്തു. കൂടാതെ, Nrf2-നോക്കൗട്ട് എലികളിൽ നിന്നുള്ള മൗസ് എംബ്രിയോണിക് ഫൈബ്രോബ്ലാസ്റ്റുകളും കോർട്ടിക്കൽ ന്യൂറോണുകളും p62 എക്സ്പ്രഷൻ കുറച്ചു, ഇത് NRF2-എക്സ്പ്രസ് ചെയ്യുന്ന ലെന്റിവൈറസ് ഉപയോഗിച്ച് രക്ഷപ്പെടുത്താം. അതുപോലെ, NRF2 കുറവ് എലികളുടെ ഹിപ്പോകാമ്പസിൽ നിന്ന് പരിക്കേറ്റ ന്യൂറോണുകളിൽ p62 അളവ് കുറച്ചു [36]. അതിനാൽ, NRF2 ആക്ടിവേഷൻ p62 ലെവലുകൾ വർദ്ധിപ്പിക്കുന്നു, ഇത് KEAP1 ഡീഗ്രേഡേഷനിൽ കലാശിക്കുകയും പോസിറ്റീവ് ഫീഡ്ബാക്ക് ലൂപ്പിൽ കൂടുതൽ NRF2 സ്ഥിരത കൈവരിക്കുകയും ചെയ്യുന്നു. NRF2 ഇൻഡക്ഷന്റെ ഈ നോൺ-കാനോനിക്കൽ മെക്കാനിസത്തിന് ജീൻ എക്സ്പ്രഷനിൽ മാറ്റങ്ങൾ ആവശ്യമാണ്, ഇത് ദീർഘകാല സെല്ലുലാർ സമ്മർദ്ദത്തിനുള്ള പ്രസക്തമായ പ്രതികരണമായിരിക്കാം.
കാർഗോ റെക്കഗ്നിഷൻ പ്രോട്ടീൻ NDP52 NRF2 വഴി ട്രാൻസ്ക്രിപ്ഷൻ ആയി നിയന്ത്രിക്കപ്പെട്ടതായി കാണിച്ചു. P52-ന് സമാനമായ രീതിയിൽ NDP62 പ്രവർത്തിക്കുന്നു, സർവവ്യാപിയായ പ്രോട്ടീനുകളെ തിരിച്ചറിയുകയും ഒരു LIR ഡൊമെയ്‌നിലൂടെ LC3-യുമായി ഇടപഴകുകയും ചെയ്യുന്നു, അങ്ങനെ കാർഗോകൾ ലൈസോസോമുകളിൽ തരംതാഴ്ത്തപ്പെടുന്നു. Ndp52 പ്രൊമോട്ടർ ഡിഎൻഎ ശ്രേണിയിൽ അഞ്ച് പുട്ടേറ്റീവ് എആർഇകൾ കണ്ടെത്തി. അവയിൽ മൂന്നെണ്ണം NRF2-മെഡിയേറ്റഡ് Ndp52 ട്രാൻസ്‌ക്രിപ്‌ഷന് ഒഴിച്ചുകൂടാനാകാത്ത വ്യത്യസ്ത രൂപാന്തരപ്പെട്ട നിർമ്മിതികളും ChIP പരിശോധനകളും ഉപയോഗിച്ച് തിരിച്ചറിഞ്ഞു [113]. ശ്രദ്ധിക്കുക, Nrf52-knockout എലികളുടെ ഹിപ്പോകാമ്പസിൽ Ndp2 mRNA അളവ് കുറഞ്ഞു. NRF2-നിയന്ത്രിത ARE [36] ആയി ഒരു സ്വതന്ത്ര പഠനത്തിൽ ഈ സീക്വൻസുകളിൽ ഒന്ന് സാധൂകരിക്കപ്പെട്ടു.
എന്നിരുന്നാലും, ഓട്ടോഫാഗിയുടെ മോഡുലേഷനിൽ NRF2 ന്റെ പങ്ക് ഈ രണ്ട് കാർഗോ-റെക്കഗ്നിഷൻ പ്രോട്ടീനുകളുടെ ഇൻഡക്ഷനിൽ പരിമിതപ്പെടുത്തിയിട്ടില്ല. അധിക ഓട്ടോഫാഗിയുമായി ബന്ധപ്പെട്ട ജീനുകളുടെ മോഡുലേഷനിൽ NRF2-ന്റെ പങ്കിനെക്കുറിച്ച് ആഴത്തിലുള്ള ഉൾക്കാഴ്ച നേടുന്നതിനായി, NRF1-നിയന്ത്രിത ARE-കളെ ബന്ധിപ്പിക്കുന്ന MAFK, BACH2 എന്നീ രണ്ട് പ്രോട്ടീനുകൾക്കായി ഞങ്ങളുടെ ഗ്രൂപ്പ് ക്രോമാറ്റിൻ ഇമ്മ്യൂണോപ്രിസിപിറ്റേഷൻ ഡാറ്റാബേസ് ENCODE സ്‌ക്രീൻ ചെയ്തു. JASPAR-ന്റെ കൺസെൻസസ് ARE സീക്വൻസിൽ നിന്ന് ജനറേറ്റ് ചെയ്ത ഒരു സ്‌ക്രിപ്റ്റ് ഉപയോഗിച്ച്, പല ഓട്ടോഫാഗി ജീനുകളിലും ഞങ്ങൾ നിരവധി പുട്ടേറ്റീവ് ARE-കൾ തിരിച്ചറിഞ്ഞു. ഒൻപത് ഓട്ടോഫാഗി ജീനുകളിൽ ഈ 2 സീക്വൻസുകൾ NRF2 നിയന്ത്രിത ARE-കളായി സാധൂകരിക്കപ്പെട്ടു, Nrf2-നോക്കൗട്ട് എലികളുടെ മൗസ് എംബ്രിയോ ഫൈബ്രോബ്ലാസ്റ്റുകളിൽ അവയുടെ ഭാവം കുറഞ്ഞു, എന്നാൽ NRF2- പ്രകടിപ്പിക്കുന്ന ലെന്റിവൈറസ് വഴി പുനഃസ്ഥാപിക്കാനാകും. ഓട്ടോഫാഗി ഇനീഷ്യേഷൻ (ULK1), കാർഗോ റെക്കഗ്നിഷൻ (p62, NDP52), ഓട്ടോഫാഗോസോം രൂപീകരണം (ATG4D, ATG7, GABARAPL1), നീളം (ATG2B, എന്നിവയുൾപ്പെടെ, ഓട്ടോഫാജിക് പ്രക്രിയയുടെ വിവിധ ഘട്ടങ്ങളിൽ ഉൾപ്പെട്ടിരിക്കുന്ന ചില ജീനുകളുടെ പ്രകടനത്തെ NRF5 സജീവമാക്കുന്നുവെന്ന് ഞങ്ങളുടെ പഠനം തെളിയിച്ചു. ), ഓട്ടോലിസോസോം ക്ലിയറൻസ് (ATG4D). തൽഫലമായി, NRF2 ഇല്ലാതിരുന്നപ്പോൾ ഹൈഡ്രജൻ പെറോക്സൈഡിനോടുള്ള പ്രതികരണത്തിലെ ഓട്ടോഫാഗി ഫ്ലക്സ് തകരാറിലായി [36].
ന്യൂറോ ഡിജെനറേറ്റീവ് രോഗങ്ങളിൽ വികലമായ ഓട്ടോഫാഗി ഒരു പ്രധാന പങ്ക് വഹിക്കുന്നു [114] കൂടാതെ ഓട്ടോഫാഗി ഇല്ലാതാക്കുന്നത് എലികളിൽ ന്യൂറോ ഡിജനറേഷനിലേക്ക് നയിക്കുന്നു [115], [116]. ഓട്ടോഫാഗിയുടെ കുറവ് യുബിക്വിറ്റിൻ-പോസിറ്റീവ് ഇൻക്ലൂഷൻ ബോഡികളിൽ p7 ശേഖരണത്തിന് കാരണമാകുമെന്ന് Atg62-നോക്കൗട്ട് എലികൾ വെളിപ്പെടുത്തി. ഈ ഇൻക്ലൂഷൻ ബോഡികളിൽ KEAP1 വേർതിരിക്കപ്പെട്ടു, ഇത് NRF2 സ്ഥിരതയിലേക്കും ടാർഗെറ്റ് ജീനുകളുടെ ഇൻഡക്ഷനിലേക്കും നയിച്ചു [103]. പ്രധാനമായും, AD, PD, ALS എന്നിവയുൾപ്പെടെയുള്ള ന്യൂറോ ഡിജെനറേറ്റീവ് രോഗങ്ങളിൽ സർവ്വവ്യാപിയായ പ്രോട്ടീനുകളോടൊപ്പം p62 ന്റെ അമിതമായ ശേഖരണം തിരിച്ചറിഞ്ഞിട്ടുണ്ട് [117]. വാസ്തവത്തിൽ, ഉയർന്ന അളവിലുള്ള APP അല്ലെങ്കിൽ AD രോഗികളുടെ TAU പ്രകടിപ്പിക്കുന്ന ന്യൂറോണുകളും p62, ന്യൂക്ലിയർ NRF2 എന്നിവ പ്രകടിപ്പിക്കുന്നു, ഇത് ഓട്ടോഫാഗിയിലൂടെ ഇൻട്രാ ന്യൂറോണൽ അഗ്രഗേറ്റുകളെ തരംതാഴ്ത്താനുള്ള അവരുടെ ശ്രമത്തെ സൂചിപ്പിക്കുന്നു [36].
NRF2 കുറവ് AD യുടെ പശ്ചാത്തലത്തിൽ പ്രോട്ടീൻ അഗ്രഗേഷൻ വർദ്ധിപ്പിക്കുന്നു. വാസ്തവത്തിൽ, Nrf2-നോക്കൗട്ട് എലികളിൽ ഫോസ്ഫോറിലേറ്റഡ്, സാർകോസിൽ-ലയിക്കാത്ത TAU എന്നിവയുടെ വർദ്ധിച്ച അളവ് കാണപ്പെടുന്നു, എന്നിരുന്നാലും വൈൽഡ്-ടൈപ്പ് പശ്ചാത്തലവുമായി താരതമ്യപ്പെടുത്തുമ്പോൾ കൈനസ് അല്ലെങ്കിൽ ഫോസ്ഫേറ്റേസ് പ്രവർത്തനങ്ങളിൽ വ്യത്യാസമൊന്നും കണ്ടെത്താനായില്ല [113]. പ്രധാനമായും, NDP52 മ്യൂറിൻ ന്യൂറോണുകളിൽ TAU-മായി സഹ-പ്രാദേശികവൽക്കരിക്കപ്പെടുന്നുവെന്ന് തെളിയിക്കപ്പെട്ടു, കൂടാതെ ഫോസ്ഫോ-TAU-യും NDP52-ഉം തമ്മിലുള്ള നേരിട്ടുള്ള ഇടപെടൽ എലികളിലും AD സാമ്പിളുകളിലും കോ-ഇമ്യൂണോപ്രിസിപിറ്റേഷൻ പരീക്ഷണങ്ങൾ കാണിക്കുന്നു, ഇത് TAU നശീകരണത്തിൽ അതിന്റെ പങ്ക് ചൂണ്ടിക്കാണിക്കുന്നു. രസകരമെന്നു പറയട്ടെ, ന്യൂറോണുകളിൽ NDP52, p62 അല്ലെങ്കിൽ NRF2 നിശബ്‌ദമാക്കുന്നത് ഫോസ്ഫോ-TAU [113], [118] വർദ്ധിച്ചു. കൂടാതെ, NRF1 ഇല്ലാതിരുന്നപ്പോൾ APP/PS9?E2 എലികളുടെ ഹിപ്പോകാമ്പസിൽ വർദ്ധിച്ച ഇൻട്രാ ന്യൂറോണൽ APP അഗ്രഗേറ്റുകൾ കണ്ടെത്തി. വർദ്ധിപ്പിച്ച ഫോസ്ഫോ-mTOR/mTOR, phospho-p70S6k/p70S6k അനുപാതങ്ങൾ (ഓട്ടോഫാഗി ഇൻഹിബിഷന്റെ സൂചകം), പ്രീ-കാഥെപ്സിൻ ഡിയുടെ വർദ്ധിപ്പിച്ച അളവ്, മൾട്ടിവെസിക്യുലാർ ബോഡികൾ [119] എന്നിവ ഉൾപ്പെടെ, മാറ്റം വരുത്തിയ ഓട്ടോഫാഗി മാർക്കറുകളുമായി ഇത് ബന്ധപ്പെട്ടിരിക്കുന്നു. ഹ്യൂമൻ APP (V717I), TAU (P301L) എന്നിവയുമായി സഹകരിച്ച് പ്രകടിപ്പിക്കുന്ന എലികളിൽ, NRF2 കുറവ് ലയിക്കാത്ത ഫ്രാക്ഷനിലെ ടോട്ടൽ, ഫോസ്ഫോ-TAU എന്നിവയുടെ അളവ് വർദ്ധിപ്പിക്കുകയും ഇൻട്രാ ന്യൂറോണൽ APP അഗ്രഗേറ്റുകൾ വർദ്ധിപ്പിക്കുകയും ചെയ്തു, ഒപ്പം p62, NDP52 ന്റെ ന്യൂറോണൽ ലെവലുകൾ കുറയുകയും ചെയ്തു. ATG1 ഉം GABARAPL5 ഉം. അഡാപ്റ്റർ പ്രോട്ടീൻ p1 ഉം APP അല്ലെങ്കിൽ TAU ഉം തമ്മിലുള്ള കോ-ലോക്കലൈസേഷൻ NRF62 [2] ന്റെ അഭാവത്തിൽ കുറഞ്ഞു. മൊത്തത്തിൽ, ഈ ഫലങ്ങൾ ന്യൂറോണൽ ഓട്ടോഫാഗിയിൽ NRF36 ന്റെ പ്രാധാന്യം എടുത്തുകാണിക്കുന്നു.
സ്ഥിരമായ അവസ്ഥയിൽ, പ്രോട്ടീൻ-പ്രോട്ടീൻ ഇടപെടലുകളിലൂടെയും ദ്രുത പ്രതികരണം നേടുന്ന വിവർത്തനാനന്തര പരിഷ്കാരങ്ങളിലൂടെയും പ്രോട്ടിയോസ്റ്റാസിസ് നിയന്ത്രിക്കപ്പെടുന്നു. എന്നിരുന്നാലും, സെല്ലുലാർ അഡാപ്റ്റേഷന് യുപിആർ, യുപിഎസ്, ഓട്ടോഫാഗി ജീനുകളുടെ ട്രാൻസ്ക്രിപ്ഷനൽ നിയന്ത്രണം ആവശ്യമാണ്. ഓക്സിഡേറ്റീവ്, പ്രോട്ടിയോടോക്സിക് സ്ട്രെസ് എന്നിവയുൾപ്പെടെ കുറഞ്ഞ ഗ്രേഡ് ടോക്സിക് ഇൻസൾട്ടുകൾക്ക് നാഡീകോശങ്ങൾ തുടർച്ചയായി വിധേയമാകുന്നത് കണക്കിലെടുക്കുമ്പോൾ, ട്രാൻസ്ക്രിപ്ഷണൽ മോഡുലേഷൻ വഴി പ്രചോദിപ്പിക്കപ്പെടുന്ന പ്രോട്ടിയോസ്റ്റാസിസ് ശക്തിപ്പെടുത്തുന്നത് മസ്തിഷ്ക ശോഷണം തടയാൻ സഹായിച്ചേക്കാം.
യുപിആറിന്റെ കാര്യത്തിൽ, മൂന്ന് കൈകളിൽ ഓരോന്നും സജീവമാക്കുന്നത് ഒടുവിൽ ചില ജീനുകളുടെ ട്രാൻസ്ക്രിപ്ഷനൽ ഇൻഡക്ഷനിൽ കലാശിക്കും (അവലോകനം ചെയ്തത് [43]). ഉദാഹരണത്തിന്, ATF6-ഉത്ഭവിച്ച ശകലം (ATF6f) ER-സ്ട്രെസ് പ്രതികരണ ഘടകങ്ങളുമായി (ERSE) ബന്ധിപ്പിക്കുകയും XBPI, BIP, CHOP എന്നിവയുൾപ്പെടെ നിരവധി ജീനുകളുടെ പ്രകടനത്തെ പ്രേരിപ്പിക്കുകയും ചെയ്യുന്നു. കൂടാതെ, PERK സിഗ്നലിംഗ് ട്രാൻസ്ക്രിപ്ഷൻ ഘടകം ATF4 സജീവമാക്കുന്നതിലേക്ക് നയിക്കുന്നു, ഇത് ഒന്നിലധികം UPR-മായി ബന്ധപ്പെട്ട ജീനുകളുടെയും NRF2 ടാർഗെറ്റ് ജീനുകളായ Hmox1, p62 എന്നിവയുൾപ്പെടെയുള്ള മറ്റു ചിലതിന്റെയും പ്രകടനത്തെ നിയന്ത്രിക്കുന്നു. അവസാനമായി, IRE1 സജീവമാക്കൽ, പ്രോട്ടീൻ ഫോൾഡിംഗിൽ ഉൾപ്പെട്ടിരിക്കുന്ന ജീനുകളുടെ എൻകോഡിംഗ് പ്രോട്ടീനുകളുടെ ട്രാൻസ്ക്രിപ്ഷൻ നിയന്ത്രിക്കുന്ന ഒരു സജീവ ട്രാൻസ്ക്രിപ്ഷൻ ഘടകം, spliced XBP1 (XBP1s) സൃഷ്ടിക്കുന്നു.
മറുവശത്ത്, NRF1, മസ്തിഷ്കത്തിലെ പ്രോട്ടസോമൽ ജീൻ എക്‌സ്‌പ്രഷന് ആവശ്യമായി കാണിച്ചു, കാരണം Nrf1-നോക്കൗട്ട് എലികൾ 20S കോറിന്റെ വിവിധ ഉപയൂണിറ്റുകളെ എൻകോഡിംഗ് ചെയ്യുന്ന ജീനുകളുടെ കുറഞ്ഞ പ്രകടനവും അതുപോലെ 19S റെഗുലേറ്ററി കോംപ്ലക്‌സും വൈകല്യമുള്ള പ്രോട്ടിസോമൽ ഫംഗ്‌ഷനും [90] പ്രദർശിപ്പിച്ചു. ]. NRF1 ഉം NRF2 ഉം അതിന്റെ ടാർഗെറ്റ് ജീനുകളുടെ പ്രൊമോട്ടർ മേഖലകളിലെ ARE സീക്വൻസുകളുമായി ബന്ധിപ്പിക്കുന്നു, ഇത് അവയുടെ നിയന്ത്രണ സംവിധാനങ്ങളിലും സെല്ലുലാർ പ്രാദേശികവൽക്കരണത്തിലും വ്യത്യാസമുണ്ടെങ്കിലും അവ ഓവർലാപ്പുചെയ്യുന്ന ട്രാൻസ്ക്രിപ്ഷണൽ പ്രവർത്തനങ്ങളുണ്ടെന്ന് സൂചിപ്പിക്കുന്നു [120].
ഫോർക്ക്ഹെഡ് ബോക്സ് O (FOXO) കുടുംബത്തിന്റെ ട്രാൻസ്ക്രിപ്ഷൻ ഘടകങ്ങൾ ഒന്നിലധികം ഓട്ടോഫാഗിയുമായി ബന്ധപ്പെട്ട ജീനുകളുടെ പ്രകടനത്തെ നിയന്ത്രിക്കുന്നു. NRF2-ൽ സംഭവിക്കുന്നതിന് സമാനമായി, FOXO അംഗങ്ങളുടെ പ്രവർത്തനത്തെ നിയന്ത്രിക്കുന്നതിന് ഒന്നിലധികം പാളികൾ ഉണ്ട്, ഇത് പോഷകമോ ഓക്സിഡേറ്റീവ് സമ്മർദ്ദത്തിലോ ഉണ്ടാകാം [121]. അവസാനമായി, ലൈസോസോമൽ ബയോജെനിസിസിന്റെ മാസ്റ്റർ റെഗുലേറ്ററായി കണക്കാക്കപ്പെടുന്ന ട്രാൻസ്ക്രിപ്ഷൻ ഘടകം TFEB, പോഷകാഹാര സമ്മർദ്ദ സാഹചര്യങ്ങളിൽ ഓട്ടോഫാഗി നിയന്ത്രിക്കുന്നതിൽ നിർണായക പങ്ക് വഹിക്കുന്നു. അങ്ങനെ, mTORC1 ന്റെ തടസ്സം TFEB യുടെ ന്യൂക്ലിയർ ട്രാൻസ്‌ലോക്കേഷനിലേക്കും ഓട്ടോഫാഗി ജീനുകളുടെ പ്രകടനത്തിന്റെ ഇൻഡക്ഷനിലേക്കും നയിക്കുന്നു [122].
മൊത്തത്തിൽ, ഈ മെഷിനറികളുടെ വ്യത്യസ്ത ട്രാൻസ്ക്രിപ്ഷണൽ റെഗുലേറ്ററുകളുടെ അസ്തിത്വവും വ്യത്യസ്ത സാഹചര്യങ്ങളിൽ പ്രോട്ടിയോസ്റ്റാസിസ് ഉറപ്പുനൽകുന്ന ക്രോസ്സ്റ്റോക്ക്, ഭാഗികമായി അനാവശ്യമായ സംവിധാനങ്ങൾ എന്നിവ നിർദ്ദേശിക്കുന്നു. അതനുസരിച്ച്, ഉയർന്ന അളവിലുള്ള ഓക്സിഡേറ്റീവ് സമ്മർദ്ദത്തെ പിന്തുണയ്ക്കുന്ന ടിഷ്യൂകളിൽ NRF2 ന് പ്രസക്തമായ പങ്ക് ഉണ്ടായിരിക്കാം. ഉദാഹരണത്തിന്, ഓക്സിഡേറ്റീവ് സ്ട്രെസ്-ഇൻഡ്യൂസ്ഡ് NRF2, പട്ടിണി അവസ്ഥകളിൽ TFEB-ന് കണ്ടെത്തിയതിന് സമാനമായി, ട്രാൻസ്ക്രിപ്ഷനലി അപ്-റെഗുലേറ്റ് ഓട്ടോഫാഗിക്ക് പോഷക സമൃദ്ധമായ സാഹചര്യങ്ങളിൽ പ്രവർത്തിച്ചേക്കാം. കൂടാതെ, മസ്തിഷ്കം പ്രധാനമായും പോഷക സമ്പുഷ്ടമായ സാഹചര്യങ്ങളിൽ പ്രവർത്തിക്കുന്നു, ന്യൂറോണുകളിൽ ഓട്ടോഫാഗി സജീവമാക്കുന്നതിനുള്ള ഒരു പ്രസക്തമായ സംവിധാനമായി NRF2 അവതരിപ്പിക്കുന്നു.
കഴിഞ്ഞ കുറച്ച് വർഷങ്ങളായി, UPR, UPS, NRF2 പ്രവർത്തനത്തിലെ ഓട്ടോഫാഗി എന്നിവയുടെ നിയന്ത്രണ റോളുകളെക്കുറിച്ചുള്ള അറിവിലും ഈ മൂന്ന് സിസ്റ്റങ്ങളുടെ ഘടകങ്ങളുടെ പരസ്പര NRF2-മെഡിയേറ്റഡ് ട്രാൻസ്ക്രിപ്ഷനിലും വലിയ പുരോഗതി ഉണ്ടായിട്ടുണ്ട്. അതിനാൽ, ന്യൂറോ ഡിജനറേറ്റീവ് രോഗങ്ങളിൽ പ്രോട്ടീൻ ക്ലിയറൻസിന്റെ നിർണായക റെഗുലേറ്റർ എന്ന നിലയിൽ NRF2 ന്റെ ചൂഷണത്തെ അടിസ്ഥാനമാക്കി പുതിയ ചികിത്സാ സാധ്യതകൾ ഉയർന്നുവന്നേക്കാം.
എന്നിരുന്നാലും, തലച്ചോറിലെ NRF2 ലെവലുകൾ വർദ്ധിപ്പിക്കുന്നതിന് ഇത് ഉപയോഗപ്രദമാണോ അതോ ദോഷകരമാണോ എന്നതാണ് അവശേഷിക്കുന്ന പ്രധാന ചോദ്യം. എപ്പിഡെമിയോളജിക്കൽ ഡാറ്റയുടെ വിശകലനം ഒരു ഭാഗിക ഉത്തരം നൽകിയേക്കാം, കാരണം NFE2L2 ജീൻ ഉയർന്ന പോളിമോർഫിക് ആണെന്നും അതിന്റെ പ്രൊമോട്ടർ റെഗുലേറ്ററി റീജിയണിൽ കാണപ്പെടുന്ന ചില സിംഗിൾ ന്യൂക്ലിയോടൈഡ് പോളിമോർഫിസങ്ങൾ ജനസംഖ്യാ തലത്തിലും ചില ഹാപ്ലോടൈപ്പുകളിലും ജീൻ എക്സ്പ്രഷനിൽ 'ഫിസിയോളജിക്കൽ' വേരിയബിലിറ്റി നൽകിയേക്കാം. AD, PD അല്ലെങ്കിൽ ALS [123] എന്ന അപകടസാധ്യത കുറയുന്നതുമായി ബന്ധപ്പെട്ടിരിക്കുന്നു. കൂടാതെ, ഹെയ്‌സും സഹപ്രവർത്തകരും [124] ചർച്ച ചെയ്തതുപോലെ, NRF2 ഫലത്തിന് U- ആകൃതിയിലുള്ള പ്രതികരണമുണ്ടാകാം, അതായത് വളരെ കുറഞ്ഞ NRF2 ലെവലുകൾ സൈറ്റോപ്രൊട്ടക്ഷൻ നഷ്‌ടപ്പെടാനും സ്ട്രെസ്സറുകൾക്കുള്ള സാധ്യത വർദ്ധിപ്പിക്കാനും ഇടയാക്കും, അതേസമയം വളരെയധികം NRF2 ഹോമിയോസ്റ്റാറ്റിക് ബാലൻസ് തടസ്സപ്പെടുത്തിയേക്കാം. ഒരു റിഡക്റ്റീവ് സാഹചര്യം (റിഡക്റ്റീവ് സ്ട്രെസ്), ഇത് പ്രോട്ടീൻ തെറ്റായി മടക്കുന്നതിനും കൂട്ടിച്ചേർക്കുന്നതിനും അനുകൂലമാണ്. മസ്തിഷ്കത്തിലെ താഴ്ന്ന NRF2 ലെവലുകൾ, പാത്തോളജിക്കൽ സാഹചര്യങ്ങളിൽ ഒരു നേട്ടം കൈവരിക്കാൻ ഒരു ചെറിയ നിയന്ത്രണം മതിയാകും എന്ന ആശയത്തെ പിന്തുണയ്ക്കുന്നു. വാസ്തവത്തിൽ, പ്രോട്ടീൻ ക്ലിയറൻസിന്റെ ഫാർമക്കോളജിക്കൽ NRF2-മെഡിയേറ്റഡ് ആക്റ്റിവേഷന്റെ സംരക്ഷിത പങ്ക് വ്യത്യസ്ത ന്യൂറോ ഡിജനറേഷൻ സെൽ കൾച്ചറിലും വിവോ മോഡലുകളിലും കാണിച്ചിരിക്കുന്നു.
SFN ഒരു ഫാർമക്കോളജിക്കൽ NRF2 ആക്റ്റിവേറ്ററാണ്, അത് പ്രോട്ടിസോമൽ, ഓട്ടോഫാഗി ജീൻ എക്സ്പ്രഷൻ [95], [36] പ്രേരിപ്പിക്കുന്നതിന് പ്രദർശിപ്പിച്ചിരിക്കുന്നു. രസകരമെന്നു പറയട്ടെ, SFN ഫോസ്ഫോറിലേറ്റഡ് TAU-യുടെ അളവ് കുറയ്ക്കുകയും ബെക്ലിൻ-1, LC3-II എന്നിവ വർദ്ധിപ്പിക്കുകയും ചെയ്തുവെന്ന് ജോയും സഹപ്രവർത്തകരും തെളിയിച്ചു, NRF2 സജീവമാക്കുന്നത് ഈ വിഷ പ്രോട്ടീന്റെ ഓട്ടോഫാഗിയിലൂടെ നശിക്കാൻ സഹായിക്കുമെന്ന് നിർദ്ദേശിക്കുന്നു [113]. മാത്രമല്ല, SFN ഉപയോഗിച്ച് mHtt യുടെ ഡീഗ്രേഡേഷൻ വർദ്ധിപ്പിച്ചു, ഇത് MG132 ഉപയോഗിച്ചുകൊണ്ട് പഴയപടിയാക്കി, ഈ വിഷ പ്രോട്ടീന്റെ പ്രോട്ടീസോമൽ ഡീഗ്രേഡേഷനെ സൂചിപ്പിക്കുന്നു [95]. ഓർഗാനിക് ഫ്ലേവനോയ്ഡ് ഫിസെറ്റിൻ ഉപയോഗിച്ച് ഫോസ്ഫോ-, ലയിക്കാത്ത-TAU എന്നിവയുടെ ഓട്ടോഫാഗി-മെഡിയേറ്റഡ് ഡിഗ്രഡേഷൻ റിപ്പോർട്ട് ചെയ്യപ്പെട്ടു. TFEB, NRF2 എന്നിവയുടെ ആക്റ്റിവേഷനും ന്യൂക്ലിയർ ട്രാൻസ്‌ലോക്കേഷനും അതിന്റെ ചില ടാർഗെറ്റ് ജീനുകളും ഒരേസമയം പ്രോത്സാഹിപ്പിക്കുന്നതിലൂടെ ഈ സംയുക്തത്തിന് ഓട്ടോഫാഗി പ്രേരിപ്പിക്കാൻ കഴിഞ്ഞു. TFEB അല്ലെങ്കിൽ NRF2 നിശബ്ദത [125] വഴി ഈ പ്രതികരണം തടഞ്ഞു. ബോട്ടും സഹപ്രവർത്തകരും ഒരേസമയം NRF2, NRF1, HSF1 ആക്റ്റിവേറ്ററിന്റെ ഗുണഫലങ്ങൾ റിപ്പോർട്ട് ചെയ്തു, പ്രോട്ടീൻ ടോക്സിസിറ്റിയിൽ സ്പൈനൽ, ബൾബാർ മസ്കുലർ അട്രോഫി, പോളിഗ്ലൂട്ടാമൈൻ-എൻകോഡിംഗ് സിഎജി റിപ്പീറ്റുകളുടെ വികാസം മൂലമുണ്ടാകുന്ന ന്യൂറോ ഡിജനറേറ്റീവ് ഡിസോർഡർ, ഇതിൽ പ്രോട്ടീൻ അഗ്രഗേറ്റുകൾ [126] ഉണ്ട്. മൾട്ടിപ്പിൾ സ്ക്ലിറോസിസ് [2], [12] ചികിത്സിക്കുന്നതിനായി NRF2 ഇൻഡ്യൂസർ ഡൈമെതൈൽ ഫ്യൂമറേറ്റിന്റെ (DMF) വാക്കാലുള്ള രൂപീകരണമായ BG-127-ന്റെ അംഗീകാരത്തോടെ ന്യൂറോഡിജെനറേറ്റീവ് ഡിസോർഡേഴ്സ് ചികിത്സയ്ക്കായി NRF128 സജീവമാക്കാനുള്ള സാധ്യത തെളിയിക്കപ്പെട്ടു. ശക്തമായ കോശജ്വലന ഘടകമുള്ള ഓട്ടോ ഇമ്മ്യൂൺ രോഗങ്ങളുള്ള ഡിഎംഎഫിന്റെ വിജയം സൂചിപ്പിക്കുന്നത് ന്യൂറോ ഡിജെനറേറ്റീവ് രോഗങ്ങൾ ഈ മരുന്നിന്റെ സ്ഥാനം മാറ്റുന്നത് ഗുണം ചെയ്യും എന്നാണ്. PD-യുടെ ?-synucleinopathy മോഡലിനെക്കുറിച്ചുള്ള ഒരു സമീപകാല പ്രാഥമിക പഠനത്തിൽ, DMF അതിന്റെ ഓട്ടോഫാഗിയുടെ ഇൻഡക്ഷൻ കാരണം ന്യൂറോപ്രൊട്ടക്റ്റീവ് ആണെന്ന് കാണിക്കുന്നു [129]. ന്യൂറോഡീജനറേഷനിൽ NRF2 ന്റെ പ്രയോജനകരമായ ഫലങ്ങൾ റിപ്പോർട്ട് ചെയ്യുന്ന പഠനങ്ങൾ, എന്നാൽ പ്രോട്ടീൻ ക്ലിയറൻസിൽ അതിന്റെ സ്വാധീനത്തിൽ ശ്രദ്ധ കേന്ദ്രീകരിക്കുന്നില്ല (സമഗ്രമായ അവലോകനത്തിന്, [7] കാണുക). ഓക്സിഡേറ്റീവ് സ്ട്രെസ്, ന്യൂറോ ഇൻഫ്ലമേഷൻ അല്ലെങ്കിൽ മൈറ്റോകോൺ‌ഡ്രിയൽ ഡിസ്‌ഫംഗ്ഷൻ എന്നിവയുൾപ്പെടെ NRF2-ലെ ഒരൊറ്റ ഹിറ്റിലൂടെ ഒരേസമയം ടാർഗെറ്റുചെയ്യാൻ കഴിയുന്ന ഒന്നിലധികം ദോഷകരമായ പ്രക്രിയകളെ ഇത് എടുത്തുകാണിക്കുന്നതിനാൽ ഇത് വളരെ പ്രസക്തമാണ്. എന്നിരുന്നാലും, NRF2-ന്റെ ഫാർമക്കോളജിക്കൽ ആക്ടിവേഷൻ തലച്ചോറിലെ വിഷ പ്രോട്ടീനുകളുടെ ശോഷണം സുഗമമാക്കുന്നതിനുള്ള സാധുവായ ഒരു തന്ത്രമാണോ എന്ന് തീർച്ചയായും നിർണ്ണയിക്കാൻ ഭാവി പ്രവർത്തനങ്ങൾ ആവശ്യമായി വരും.
മുമ്പ് വിശദീകരിച്ചതുപോലെ, GSK-3 വർദ്ധിപ്പിച്ചോ? ന്യൂറോ ഡിജനറേറ്റീവ് രോഗങ്ങളിൽ പ്രവർത്തനം റിപ്പോർട്ട് ചെയ്യപ്പെട്ടിട്ടുണ്ട്, അതിന്റെ ഫലമായി NRF2 കുറയുന്നത് വിനാശകരമായ ഫലത്തിന് ഭാഗികമായി കാരണമാകുമെന്ന് അനുമാനിക്കപ്പെടുന്നു. ഈ രോഗാവസ്ഥയിൽ, GSK-3 ഇൻഹിബിറ്ററുകൾക്ക് NRF2 ലെവലും പ്രോട്ടിയോസ്റ്റാസിസും വർദ്ധിപ്പിക്കാൻ സഹകരിക്കാനാകും. GSK-3 ഇൻഹിബിറ്ററുകളുടെ പ്രയോജനകരമായ ഫലങ്ങൾ ന്യൂറോഡീജനറേഷന്റെ വിവിധ മാതൃകകളിൽ റിപ്പോർട്ട് ചെയ്യപ്പെട്ടിട്ടുണ്ട്, കൂടുതൽ രസകരം, GSK-3 അടിച്ചമർത്തൽ വിഷ പ്രോട്ടീനുകളുടെ അളവ് കുറയ്ക്കുന്നതായി കാണിക്കുന്നു [130], [131], [132], [133]. പ്രോട്ടിയോസ്റ്റാസിസ് പ്രോത്സാഹിപ്പിക്കുന്ന ജീനുകളുടെ GSK-3 ഇൻഹിബിഷനും NRF2-ട്രാൻസ്ക്രിപ്ഷണൽ റെഗുലേഷനും തമ്മിൽ നേരിട്ടുള്ള ബന്ധങ്ങളൊന്നും ഇതുവരെ നിരീക്ഷിക്കപ്പെട്ടിട്ടില്ലെങ്കിലും, GSK-3 പ്രവർത്തനത്തിന്റെ ഡൗൺ-റെഗുലേഷൻ NRF2 ലെവലുകൾ വർദ്ധിപ്പിക്കുന്നതിന് കാരണമാകുമെന്ന് ഊഹിക്കുന്നത് ന്യായമാണ്. പ്രോട്ടോസ്റ്റാസിസ്.
NRF2 ന്റെ ട്രാൻസ്ക്രിപ്ഷണൽ പ്രവർത്തനവും അതുപോലെ തന്നെ പ്രോട്ടിയോസ്റ്റാസിസ് നിലനിർത്താനുള്ള സെല്ലുലാർ ശേഷിയും പ്രായത്തിനനുസരിച്ച് കുറയുന്നു, ഇത് ന്യൂറോ ഡിജനറേറ്റീവ് രോഗങ്ങളുടെ വികാസത്തിനുള്ള പ്രധാന അപകട ഘടകമാണ്. NRF2-ന്റെ ദൃഢീകരണവും തൽഫലമായി, പ്രോട്ടിയോസ്റ്റാസിസും കുറഞ്ഞത്, പ്രോട്ടീൻ അഗ്രഗേറ്റുകളുടെയും ന്യൂറോ ഡീജനറേഷന്റെയും ശേഖരണത്തെ വൈകിപ്പിക്കുമെന്ന് കരുതുന്നത് ന്യായമാണ്. തീർച്ചയായും, 18?-ഗ്ലൈസിറെറ്റിനിക് ആസിഡ് (18?-GA) ട്രൈറ്റെർപെനോയിഡ് ഉപയോഗിച്ചുള്ള ഹ്യൂമൻ സെനസെന്റ് ഫൈബ്രോബ്ലാസ്റ്റുകളുടെ ചികിത്സ NRF2 സജീവമാക്കൽ പ്രോത്സാഹിപ്പിച്ചു, ഇത് പ്രോട്ടീസോം ഇൻഡക്ഷനിലേക്കും ആയുസ്സ് വർദ്ധിപ്പിക്കുന്നതിലേക്കും നയിക്കുന്നു. NRF2 ന്റെ ഫാർമക്കോളജിക്കൽ ആക്ടിവേഷൻ ജീവിതാവസാനത്തിലും സാധ്യമാണെന്ന് ഈ പഠനം സൂചിപ്പിക്കുന്നു [86]. മാത്രവുമല്ല, ഈ സംയുക്തം SKN-1-നും C.elegans-ലെ പ്രോട്ടീസോം ആക്റ്റിവേഷനും മധ്യസ്ഥത വഹിക്കുകയും പ്രസക്തമായ നെമറ്റോഡ് മോഡലുകളിൽ AD പുരോഗതിയെ ഗുണകരമായി ബാധിക്കുകയും ചെയ്തുവെന്ന് പിന്നീടുള്ള ഒരു പഠനം കാണിക്കുന്നു [134].
എല്ലാ കാര്യങ്ങളും പരിഗണിക്കുമ്പോൾ, പ്രോട്ടിയോസ്റ്റാസിസുമായി ബന്ധപ്പെട്ട ജീനുകളുടെ NRF2-മെഡിയേറ്റഡ് ഇൻഡക്ഷൻ വ്യത്യസ്ത പ്രോട്ടീനോപ്പതികളിൽ പ്രയോജനകരമാണെന്ന് തോന്നുന്നു.
നിങ്ങളുടെ ഭക്ഷണത്തിൽ നിങ്ങൾക്ക് ലഭിക്കുന്ന ഏറ്റവും പ്രധാനപ്പെട്ട സസ്യ സംയുക്തങ്ങളിൽ ചിലതാണ് ഐസോത്തിയോസയനേറ്റുകൾ. ഈ വീഡിയോയിൽ ഞാൻ അവർക്കായി ഇതുവരെ ഉണ്ടാക്കിയിട്ടുള്ളതിൽ വച്ച് ഏറ്റവും സമഗ്രമായ കേസ് ഉണ്ടാക്കുന്നു. ചെറിയ ശ്രദ്ധാ കാലയളവ്? ചുവടെയുള്ള സമയ പോയിന്റുകളിലൊന്നിൽ ക്ലിക്കുചെയ്‌ത് നിങ്ങളുടെ പ്രിയപ്പെട്ട വിഷയത്തിലേക്ക് പോകുക. മുഴുവൻ ടൈംലൈൻ ചുവടെ.
പ്രധാന വിഭാഗങ്ങൾ:
മുഴുവൻ ടൈംലൈൻ:
ന്യൂക്ലിയർ ഘടകം erythroid-derived 2 (NF-E2)-അനുബന്ധ ഘടകം 2, അല്ലെങ്കിൽ Nrf2 എന്ന് അറിയപ്പെടുന്നു, ഇത് ഒരു ട്രാൻസ്ക്രിപ്ഷൻ ഘടകമാണ്, അത് പലതരം ആന്റിഓക്‌സിഡന്റുകളുടെയും വിഷാംശം ഇല്ലാതാക്കുന്ന എൻസൈമുകളുടെയും പ്രകടനത്തെ നിയന്ത്രിക്കുന്നു. ഓക്സിഡേറ്റീവ് സ്ട്രെസ് നിയന്ത്രിക്കുന്നതിൽ അതിന്റെ പങ്ക് ഗവേഷണ പഠനങ്ങളും തെളിയിച്ചിട്ടുണ്ട്. അൽഷിമേഴ്സ് രോഗം, പാർക്കിൻസൺസ് രോഗം തുടങ്ങിയ ഒട്ടുമിക്ക ന്യൂറോ ഡിജെനറേറ്റീവ് രോഗങ്ങളും ഓക്സിഡേറ്റീവ് സ്ട്രെസ്, വിട്ടുമാറാത്ത വീക്കം എന്നിവയാണ്. Nrf2 ചികിത്സാ സമീപനങ്ങൾ. ഡോ. അലക്സ് ജിമെനെസ് ഡിസി, സിസിഎസ്ടി ഇൻസൈറ്റ്
യുപിആർ, യുപിഎസ്, ഓട്ടോഫാഗി (ചിത്രം 2) എന്നിവയിലെ മാറ്റങ്ങൾ മനസ്സിലാക്കുകയും മോഡുലേറ്റ് ചെയ്യുകയും ചെയ്തുകൊണ്ട് ട്രാൻസ്ക്രിപ്ഷൻ ഘടകം NRF4 ഒരു പ്രോട്ടിയോസ്റ്റാറ്റിക് പ്രതികരണം ക്രമീകരിക്കുന്നു. തൽഫലമായി, NRF2 ന്റെ അഭാവം പ്രോട്ടീനോപ്പതിയെ കൂടുതൽ വഷളാക്കുന്നതായി കാണിക്കുന്നു, ഇത് പ്രോട്ടീൻ ക്ലിയറൻസിനായി NRF2 ആവശ്യമാണെന്ന് നിർദ്ദേശിക്കുന്നു. എൻആർഎഫ്2 പ്രോട്ടീനോപ്പതികൾക്കുള്ള രസകരമായ ഒരു ചികിത്സാ ലക്ഷ്യമായേക്കാമെന്ന് നമുക്ക് ഊഹിക്കാം.
Sciencedirect.com/science/article/pii/S2213231716304050
മുകളിലെ ലേഖനം അനുസരിച്ച്, ന്യൂറോ ഡിജെനറേറ്റീവ് രോഗങ്ങളുടെ ലക്ഷണങ്ങൾ വിവിധ ചികിത്സാ ഉപാധികളിലൂടെ ചികിത്സിക്കാൻ കഴിയുമെങ്കിലും, Nrf2 സജീവമാക്കൽ സഹായകരമായ ഒരു ചികിത്സാ സമീപനമാണെന്ന് ഗവേഷണ പഠനങ്ങൾ തെളിയിച്ചിട്ടുണ്ട്. കാരണം Nrf2 ആക്റ്റിവേറ്ററുകൾ രോഗത്തിന്റെ വിശാലമായ സംവിധാനങ്ങളെ ലക്ഷ്യമിടുന്നു, എല്ലാ ന്യൂറോ ഡിജനറേറ്റീവ് രോഗങ്ങൾക്കും Nrf2 ട്രാൻസ്ക്രിപ്ഷൻ ഫാക്‌ടറിന്റെ ഉപയോഗത്തിൽ നിന്ന് പ്രയോജനം ലഭിക്കും. Nrf2 ന്റെ കണ്ടെത്തലുകൾ ന്യൂറോ ഡിജനറേറ്റീവ് രോഗങ്ങളുടെ ചികിത്സയിൽ വിപ്ലവം സൃഷ്ടിച്ചു. ഞങ്ങളുടെ വിവരങ്ങളുടെ വ്യാപ്തി കൈറോപ്രാക്റ്റിക്, നട്ടെല്ല് ആരോഗ്യ പ്രശ്‌നങ്ങളിൽ മാത്രമായി പരിമിതപ്പെടുത്തിയിരിക്കുന്നു. വിഷയം ചർച്ച ചെയ്യാൻ, ഡോ. ജിമെനെസിനോട് ചോദിക്കാൻ മടിക്കേണ്ടതില്ല അല്ലെങ്കിൽ ഞങ്ങളെ ബന്ധപ്പെടുക915-850-0900 .
ഡോ. അലക്സ് ജിമെനെസ് ക്യൂറേറ്റ് ചെയ്തത്
ഇതിൽ നിന്ന് പരാമർശിക്കുന്നത്:Sciencedirect.com
കാൽമുട്ടിന് പരിക്കുകൾ കൂടാതെ/അല്ലെങ്കിൽ വിവിധ അവസ്ഥകൾ കാരണം സംഭവിക്കാവുന്ന ഒരു അറിയപ്പെടുന്ന ലക്ഷണമാണ് കാൽമുട്ട് വേദന.സ്പോർട്സ് പരിക്കുകൾ. കാൽമുട്ട് മനുഷ്യ ശരീരത്തിലെ ഏറ്റവും സങ്കീർണ്ണമായ സന്ധികളിൽ ഒന്നാണ്, കാരണം ഇത് നാല് അസ്ഥികൾ, നാല് അസ്ഥിബന്ധങ്ങൾ, വിവിധ ടെൻഡോണുകൾ, രണ്ട് മെനിസ്കി, തരുണാസ്ഥി എന്നിവയുടെ വിഭജനം കൊണ്ട് നിർമ്മിതമാണ്. അമേരിക്കൻ അക്കാദമി ഓഫ് ഫാമിലി ഫിസിഷ്യൻസിന്റെ അഭിപ്രായത്തിൽ, കാൽമുട്ട് വേദനയുടെ ഏറ്റവും സാധാരണമായ കാരണങ്ങൾ പാറ്റെല്ലാർ സബ്ലക്സേഷൻ, പാറ്റെല്ലാർ ടെൻഡിനിറ്റിസ് അല്ലെങ്കിൽ ജമ്പേഴ്‌സ് കാൽമുട്ട്, ഓസ്‌ഗുഡ്-ഷ്‌ലാറ്റർ രോഗം എന്നിവയാണ്. 60 വയസ്സിനു മുകളിലുള്ളവരിലാണ് കാൽമുട്ട് വേദന കൂടുതലായി കാണപ്പെടുന്നതെങ്കിലും കുട്ടികളിലും കൗമാരക്കാരിലും മുട്ടുവേദന ഉണ്ടാകാം. റൈസ് രീതികൾ പിന്തുടർന്ന് മുട്ടുവേദന വീട്ടിൽ തന്നെ ചികിത്സിക്കാം, എന്നിരുന്നാലും, കഠിനമായ കാൽമുട്ട് പരിക്കുകൾക്ക് കൈറോപ്രാക്റ്റിക് കെയർ ഉൾപ്പെടെ ഉടനടി വൈദ്യസഹായം ആവശ്യമായി വന്നേക്കാം. �
***
പരിശീലനത്തിന്റെ പ്രൊഫഷണൽ വ്യാപ്തി *
ഇവിടെയുള്ള വിവരങ്ങൾ "Nrf2 മനസ്സിലാക്കുകയും ന്യൂറോ ഡിജെനറേറ്റീവ് രോഗങ്ങളിൽ അതിന്റെ സ്വാധീനം"യോഗ്യതയുള്ള ആരോഗ്യപരിചരണ പ്രൊഫഷണലോ ലൈസൻസുള്ള ഫിസിഷ്യനോടോ ഉള്ള ബന്ധം മാറ്റിസ്ഥാപിക്കാൻ ഉദ്ദേശിച്ചുള്ളതല്ല, അത് മെഡിക്കൽ ഉപദേശമല്ല. യോഗ്യതയുള്ള ഒരു ഹെൽത്ത് കെയർ പ്രൊഫഷണലുമായുള്ള നിങ്ങളുടെ ഗവേഷണത്തിന്റെയും പങ്കാളിത്തത്തിന്റെയും അടിസ്ഥാനത്തിൽ ആരോഗ്യ സംരക്ഷണ തീരുമാനങ്ങൾ എടുക്കാൻ ഞങ്ങൾ നിങ്ങളെ പ്രോത്സാഹിപ്പിക്കുന്നു.
ബ്ലോഗ് വിവരങ്ങളും സ്കോപ്പ് ചർച്ചകളും
ഞങ്ങളുടെ വിവര വ്യാപ്തി കൈറോപ്രാക്റ്റിക്, മസ്‌കുലോസ്‌കെലെറ്റൽ, ഫിസിക്കൽ മെഡിസിൻ, വെൽനസ്, സംഭാവന എറ്റിയോളജിക്കൽ എന്നിവയിൽ പരിമിതപ്പെടുത്തിയിരിക്കുന്നു വിസെറോസോമാറ്റിക് അസ്വസ്ഥതകൾ ക്ലിനിക്കൽ അവതരണങ്ങൾക്കുള്ളിൽ, അനുബന്ധ സോമാറ്റോവിസെറൽ റിഫ്ലെക്സ് ക്ലിനിക്കൽ ഡൈനാമിക്സ്, സബ്ലക്സേഷൻ കോംപ്ലക്സുകൾ, സെൻസിറ്റീവ് ആരോഗ്യ പ്രശ്നങ്ങൾ, കൂടാതെ/അല്ലെങ്കിൽ ഫങ്ഷണൽ മെഡിസിൻ ലേഖനങ്ങൾ, വിഷയങ്ങൾ, ചർച്ചകൾ.
ഞങ്ങൾ നൽകുകയും അവതരിപ്പിക്കുകയും ചെയ്യുന്നു ക്ലിനിക്കൽ സഹകരണം വിവിധ വിഷയങ്ങളിൽ നിന്നുള്ള വിദഗ്ധരുമായി. ഓരോ സ്പെഷ്യലിസ്റ്റും അവരുടെ പ്രൊഫഷണൽ പരിശീലന പരിധിയും ലൈസൻസിന്റെ അധികാരപരിധിയുമാണ് നിയന്ത്രിക്കുന്നത്. മസ്‌കുലോസ്‌കെലെറ്റൽ സിസ്റ്റത്തിന്റെ പരിക്കുകൾക്കോ തകരാറുകൾക്കോ വേണ്ടിയുള്ള പരിചരണത്തിനും പിന്തുണയ്‌ക്കും ഞങ്ങൾ ഫങ്ഷണൽ ഹെൽത്ത് & വെൽനസ് പ്രോട്ടോക്കോളുകൾ ഉപയോഗിക്കുന്നു.
ഞങ്ങളുടെ വീഡിയോകൾ, പോസ്റ്റുകൾ, വിഷയങ്ങൾ, വിഷയങ്ങൾ, സ്ഥിതിവിവരക്കണക്കുകൾ എന്നിവയുമായി ബന്ധപ്പെട്ടതും നേരിട്ടോ അല്ലാതെയോ ഞങ്ങളുടെ ക്ലിനിക്കൽ പ്രാക്ടീസ് സ്കോപ്പിനെ പിന്തുണയ്ക്കുന്ന ക്ലിനിക്കൽ വിഷയങ്ങൾ, പ്രശ്നങ്ങൾ, വിഷയങ്ങൾ എന്നിവ ഉൾക്കൊള്ളുന്നു.*
ഞങ്ങളുടെ ഓഫീസ് ന്യായമായും പിന്തുണാ ഉദ്ധരണികൾ നൽകാൻ ശ്രമിക്കുകയും ഞങ്ങളുടെ പോസ്റ്റുകളെ പിന്തുണയ്ക്കുന്ന പ്രസക്തമായ ഗവേഷണ പഠനമോ പഠനങ്ങളോ തിരിച്ചറിയുകയും ചെയ്തിട്ടുണ്ട്. റെഗുലേറ്ററി ബോർഡുകൾക്കും പൊതുജനങ്ങൾക്കും അഭ്യർത്ഥന പ്രകാരം ലഭ്യമായ ഗവേഷണ പഠനങ്ങളുടെ പകർപ്പുകൾ ഞങ്ങൾ നൽകുന്നു.
ഒരു പ്രത്യേക പരിചരണ പദ്ധതിയിലോ ചികിത്സാ പ്രോട്ടോക്കോളിലോ ഇത് എങ്ങനെ സഹായിക്കുമെന്നതിന്റെ അധിക വിശദീകരണം ആവശ്യമായ കാര്യങ്ങൾ ഞങ്ങൾ ഉൾക്കൊള്ളുന്നുവെന്ന് ഞങ്ങൾ മനസ്സിലാക്കുന്നു; അതിനാൽ, മുകളിലുള്ള വിഷയം കൂടുതൽ ചർച്ച ചെയ്യാൻ, ദയവായി ചോദിക്കാൻ മടിക്കേണ്ടതില്ല ഡോ. അലക്സ് ജിമെനെസ്, ഡിസി, അല്ലെങ്കിൽ ഞങ്ങളെ ബന്ധപ്പെടുക 915-850-0900.
നിങ്ങളെയും നിങ്ങളുടെ കുടുംബത്തെയും സഹായിക്കാൻ ഞങ്ങൾ ഇവിടെയുണ്ട്.
അനുഗ്രഹങ്ങൾ
ഡോ. അലക്സ് ജിമെനെസ് ഡിസി, എംഎസ്എസിപി, RN*, സി.സി.എസ്.ടി., ഐഎഫ്എംസിപി*, സി.ഐ.എഫ്.എം*, ATN*
ഇമെയിൽ: coach@elpasofunctionalmedicine.com
ലെ ഡോക്ടർ ഓഫ് ചിറോപ്രാക്റ്റിക് (ഡിസി) ആയി ലൈസൻസ് ചെയ്തു ടെക്സസ് & ന്യൂ മെക്സിക്കോ*
ടെക്സസ് ഡിസി ലൈസൻസ് # TX5807, ന്യൂ മെക്സിക്കോ DC ലൈസൻസ് # NM-DC2182
രജിസ്റ്റർ ചെയ്ത നഴ്‌സായി ലൈസൻസ് (RN*) in ഫ്ലോറിഡ
ഫ്ലോറിഡ ലൈസൻസ് RN ലൈസൻസ് # RN9617241 (നിയന്ത്രണ നമ്പർ. 3558029)
ഒതുക്കമുള്ള നില: മൾട്ടി-സ്റ്റേറ്റ് ലൈസൻസ്: പ്രാക്ടീസ് ചെയ്യാൻ അനുമതിയുണ്ട് 40 സംസ്ഥാനങ്ങൾ*
ഡോ. അലക്സ് ജിമെനെസ് DC, MSACP, RN* CIFM*, IFMCP*, ATN*, CCST
എന്റെ ഡിജിറ്റൽ ബിസിനസ് കാർഡ്
നടുവേദനയ്ക്കും ഞരമ്പിനുമുള്ള മറ്റെല്ലാ ചികിത്സാ ഓപ്ഷനുകളും തീർന്നുപോയ വ്യക്തികൾക്ക്... കൂടുതല് വായിക്കുക
വ്യക്തികൾക്ക് അവരുടെ താഴത്തെ പുറകിന് ചുറ്റുമുള്ള ചർമ്മത്തിന് കീഴെ ഒരു മുഴ, ബമ്പ് അല്ലെങ്കിൽ നോഡ്യൂൾ കണ്ടെത്തിയേക്കാം,… കൂടുതല് വായിക്കുക
സയാറ്റിക്കയോ മറ്റ് പ്രസരിക്കുന്ന നാഡി വേദനയോ ഉണ്ടാകുമ്പോൾ, നാഡി വേദനയെ വേർതിരിച്ചറിയാൻ പഠിക്കാം. കൂടുതല് വായിക്കുക
മൈഗ്രെയ്ൻ തലവേദന അനുഭവിക്കുന്ന വ്യക്തികൾക്ക്, ഫിസിക്കൽ തെറാപ്പി ഉൾപ്പെടുത്തുന്നത് വേദന കുറയ്ക്കാനും മെച്ചപ്പെടുത്താനും സഹായിക്കും... കൂടുതല് വായിക്കുക
ഭക്ഷണം കഴിക്കുന്നത് ആസ്വദിക്കുന്ന വ്യക്തികൾക്ക് സെർവിംഗ് വലുപ്പം അറിയുന്നത് പഞ്ചസാരയും കലോറിയും കുറയ്ക്കാൻ സഹായിക്കും… കൂടുതല് വായിക്കുക
കോർ സ്ഥിരത മെച്ചപ്പെടുത്താൻ ആഗ്രഹിക്കുന്ന വ്യക്തികൾക്ക്, ശരിയായ വലുപ്പത്തിലുള്ള വ്യായാമമോ സ്ഥിരതയോ ഉപയോഗിക്കാം… കൂടുതല് വായിക്കുക