കെറ്റോൺ ബോഡികളുടെ മൾട്ടി-ഡൈമൻഷണൽ റോളുകൾ

by ഡോ അലക്സ് ജിമെനെസ് | ആൻ ഏജിങ്ങ്, വിഷവിപ്പിക്കൽ, ആഹാരങ്ങൾ, ഫങ്ഷണൽ മെഡിസിൻ, ആരോഗ്യം, ആരോഗ്യ വാർത്ത എൽ പാസോ, ഹോളിസ്റ്റിക് മെഡിസിൻ, കെറ്റോജെനിക് ഡയറ്റ് വിശദീകരിച്ചു, പ്രകൃതി ആരോഗ്യം, പോഷകാഹാരം, ഓക്സിഡേറ്റീവ് സ്ട്രേസ്, റെമഡീസ്, ഗവേഷണ പഠനങ്ങൾ, അനുബന്ധ, ചികിത്സകൾ, നന്നായി

കെറ്റോൺ ബോഡികൾ കരൾ സൃഷ്ടിക്കുകയും മനുഷ്യശരീരത്തിൽ ഗ്ലൂക്കോസ് ലഭ്യമല്ലാത്തപ്പോൾ ഊർജ്ജ സ്രോതസ്സായി ഉപയോഗിക്കുകയും ചെയ്യുന്നു. രണ്ട് പ്രധാന കെറ്റോൺ ബോഡികൾ അസെറ്റോഅസെറ്റേറ്റ് (AcAc), 3-ബീറ്റ-ഹൈഡ്രോക്സിബ്യൂട്ടൈറേറ്റ് (3HB) എന്നിവയാണ്, അതേസമയം അസെറ്റോൺ മൂന്നാമത്തേതും ഏറ്റവും കുറഞ്ഞതുമായ കെറ്റോൺ ബോഡിയാണ്. കെറ്റോണുകൾ എപ്പോഴും രക്തത്തിൽ കാണപ്പെടുന്നു, ഉപവാസത്തിലും നീണ്ട വ്യായാമത്തിലും അവയുടെ അളവ് വർദ്ധിക്കുന്നുകെറ്റോജെനിസിസ് ഫാറ്റി ആസിഡുകളുടെയും കെറ്റോജെനിക് അമിനോ ആസിഡുകളുടെയും തകർച്ചയിലൂടെ ജീവികൾ കെറ്റോൺ ബോഡികൾ ഉത്പാദിപ്പിക്കുന്ന ബയോകെമിക്കൽ പ്രക്രിയയാണ്.

കെറ്റോൺ ബോഡികൾ പ്രധാനമായും ഉൽപ്പാദിപ്പിക്കപ്പെടുന്നു കരൾ കോശങ്ങളുടെ മൈറ്റോകോണ്ട്രിയ. രക്തത്തിൽ ഗ്ലൂക്കോസിന്റെ അളവ് കുറവായിരിക്കുമ്പോൾ, പ്രത്യേകിച്ച് ഗ്ലൈക്കോജൻ പോലുള്ള മറ്റ് സെല്ലുലാർ കാർബോഹൈഡ്രേറ്റ് സ്റ്റോറുകൾ തീർന്നതിന് ശേഷം കെറ്റോജെനിസിസ് സംഭവിക്കുന്നു. ഇൻസുലിൻ മതിയായ അളവിൽ ഇല്ലെങ്കിൽ ഈ സംവിധാനം സംഭവിക്കാം. കെറ്റോൺ ബോഡികളുടെ ഉത്പാദനം ആത്യന്തികമായി ആരംഭിക്കുന്നത് ഫാറ്റി ആസിഡുകളായി മനുഷ്യ ശരീരത്തിൽ സംഭരിച്ചിരിക്കുന്ന ഊർജ്ജം ലഭ്യമാക്കുന്നതിനാണ്. സ്വതന്ത്രമായി നിയന്ത്രിക്കപ്പെടുന്ന മൈറ്റോകോണ്ട്രിയയിലാണ് കെറ്റോജെനിസിസ് സംഭവിക്കുന്നത്.

വേര്പെട്ടുനില്ക്കുന്ന

ഫിസിയോളജിക്കൽ ഹോമിയോസ്റ്റാസിസിലെ ഒരു കേന്ദ്ര നോഡാണ് കെറ്റോൺ ബോഡി മെറ്റബോളിസം. ഈ അവലോകനത്തിൽ, വിവിധ പോഷക അവശിഷ്ടങ്ങളിൽ അവയവങ്ങളുടെയും ജീവജാലങ്ങളുടെയും പ്രകടനം ഒപ്റ്റിമൈസ് ചെയ്യുകയും ഒന്നിലധികം അവയവ വ്യവസ്ഥകളിലെ വീക്കം, പരിക്കുകൾ എന്നിവയിൽ നിന്ന് സംരക്ഷിക്കുകയും ചെയ്യുന്ന വ്യതിരിക്തമായ സൂക്ഷ്മ-ട്യൂണിംഗ് മെറ്റബോളിക് റോളുകൾ കെറ്റോണുകൾ എങ്ങനെ നിർവഹിക്കുന്നുവെന്ന് ഞങ്ങൾ ചർച്ച ചെയ്യുന്നു. പരമ്പരാഗതമായി കാർബോഹൈഡ്രേറ്റ് നിയന്ത്രണത്തിൽ മാത്രം ഉൾപ്പെടുത്തിയിരിക്കുന്ന ഉപാപചയ സബ്‌സ്‌ട്രേറ്റുകളായി വീക്ഷിക്കപ്പെടുന്നു, സമീപകാല നിരീക്ഷണങ്ങൾ, കാർബോഹൈഡ്രേറ്റുകൾ സമൃദ്ധമായിരിക്കുമ്പോൾ സുപ്രധാന ഉപാപചയവും സിഗ്നലിംഗ് മധ്യസ്ഥരും എന്ന നിലയിൽ കെറ്റോൺ ബോഡികളുടെ പ്രാധാന്യം അടിവരയിടുന്നു. നാഡീവ്യവസ്ഥയുടെ രോഗങ്ങൾക്കുള്ള അറിയപ്പെടുന്ന ചികിത്സാ ഓപ്ഷനുകളുടെ ഒരു ശേഖരം പൂർത്തീകരിക്കുന്നു, ഹൃദയത്തിലും കരളിലും കൗതുകകരമായ സംരക്ഷിത റോളുകൾ പോലെ, ക്യാൻസറിലെ കെറ്റോൺ ബോഡികളുടെ ഭാവി റോളുകൾ ഉയർന്നുവന്നിട്ടുണ്ട്, അമിതവണ്ണവുമായി ബന്ധപ്പെട്ടതും ഹൃദയ സംബന്ധമായ രോഗങ്ങളിൽ ചികിത്സാ ഓപ്ഷനുകൾ തുറക്കുന്നു. കെറ്റോൺ മെറ്റബോളിസത്തിലെയും സിഗ്നലിംഗിലെയും വിവാദങ്ങൾ സമകാലിക നിരീക്ഷണങ്ങളുമായി ക്ലാസിക്കൽ ഡോഗ്മയെ സമന്വയിപ്പിക്കാൻ ചർച്ചചെയ്യുന്നു.

അവതാരിക

ജീവന്റെ എല്ലാ ഡൊമെയ്‌നുകൾ, യൂക്കറിയ, ബാക്ടീരിയ, ആർക്കിയകൾ എന്നിവയ്‌ക്കും കെറ്റോൺ ബോഡികൾ ഒരു പ്രധാന ബദൽ ഉപാപചയ ഇന്ധന സ്രോതസ്സാണ് (അനീജ et al., 2002; Cahill GF Jr, 2006; Krishnakumar et al., 2008). മനുഷ്യരിലെ കെറ്റോൺ ബോഡി മെറ്റബോളിസം പോഷകങ്ങളുടെ അഭാവത്തിന്റെ എപ്പിസോഡിക് കാലഘട്ടങ്ങളിൽ തലച്ചോറിനെ ഇന്ധനമാക്കാൻ സഹായിക്കുന്നു. ?-ഓക്‌സിഡേഷൻ (FAO), ട്രൈകാർബോക്‌സിലിക് ആസിഡ് സൈക്കിൾ (TCA), ഗ്ലൂക്കോണോജെനിസിസ്, ഡി നോവോ ലിപ്പോജെനിസിസ് (DNL), സ്റ്റെറോളുകളുടെ ബയോസിന്തസിസ് തുടങ്ങിയ നിർണായക സസ്തനികളുടെ ഉപാപചയ പാതകളുമായി കെറ്റോൺ ബോഡികൾ ഇഴചേർന്നിരിക്കുന്നു. സസ്തനികളിൽ, കെറ്റോൺ ബോഡികൾ പ്രധാനമായും കരളിൽ ഉൽപ്പാദിപ്പിക്കപ്പെടുന്നത് FAO-യിൽ നിന്നുള്ള അസറ്റൈൽ-കോഎയിൽ നിന്നാണ്, കൂടാതെ അവ ടെർമിനൽ ഓക്സിഡേഷനായി എക്സ്ട്രാഹെപാറ്റിക് ടിഷ്യൂകളിലേക്ക് കൊണ്ടുപോകുന്നു. ഫാറ്റി ആസിഡിന്റെ ലഭ്യത വർദ്ധിപ്പിക്കുകയും കാർബോഹൈഡ്രേറ്റ് ലഭ്യത കുറയ്ക്കുകയും ചെയ്യുന്ന താരതമ്യേന ഹ്രസ്വമായ ഉപവാസത്തിലൂടെ വർദ്ധിപ്പിക്കുന്ന ഒരു ബദൽ ഇന്ധനം ഈ ശരീരശാസ്ത്രം നൽകുന്നു (കാഹിൽ ജിഎഫ് ജൂനിയർ, 2006; മക്ഗാരി ആൻഡ് ഫോസ്റ്റർ, 1980; റോബിൻസൺ ആൻഡ് വില്യംസൺ, 1980). ഉപവാസം, പട്ടിണി, നവജാതശിശു കാലയളവ്, വ്യായാമത്തിന് ശേഷമുള്ള ഗർഭധാരണം, കുറഞ്ഞ കാർബോഹൈഡ്രേറ്റ് ഭക്ഷണക്രമം പാലിക്കൽ എന്നിവയുൾപ്പെടെ അസംഖ്യം ഫിസിയോളജിക്കൽ അവസ്ഥകളിലെ എക്‌സ്‌ട്രാഹെപാറ്റിക് ടിഷ്യൂകളിലെ മൊത്തത്തിലുള്ള ഊർജ്ജ സസ്തനികളുടെ മെറ്റബോളിസത്തിന് കെറ്റോൺ ബോഡി ഓക്‌സിഡേഷൻ ഒരു പ്രധാന സംഭാവനയായി മാറുന്നു. ആരോഗ്യമുള്ള മുതിർന്ന മനുഷ്യരിൽ മൊത്തം കെറ്റോൺ ബോഡി സാന്ദ്രത സാധാരണയായി ഏകദേശം 100-250 μM ഇടയിൽ സർക്കാഡിയൻ ആന്ദോളനങ്ങൾ പ്രകടമാക്കുന്നു, നീണ്ട വ്യായാമത്തിന് ശേഷം അല്ലെങ്കിൽ 1 മണിക്കൂർ ഉപവാസത്തിന് ശേഷം ~24 mM ആയി ഉയരുന്നു, കൂടാതെ 20 mM വരെ ഉയർന്നുവരുന്നു. കാഹിൽ GF ജൂനിയർ, 2006; ജോൺസൺ et al., 1969b; Koeslag et al., 1980; Robinson and Williamson, 1980; Wildenhoff et al., 1974). മനുഷ്യന്റെ കരൾ പ്രതിദിനം 300 ഗ്രാം വരെ കെറ്റോൺ ബോഡികൾ ഉത്പാദിപ്പിക്കുന്നു (ബാലസ്സെ ആൻഡ് ഫെറി, 1989), ഇത് തീറ്റ, ഉപവാസം, പട്ടിണി എന്നീ സംസ്ഥാനങ്ങളിലെ മൊത്തം ഊർജ്ജ ചെലവിന്റെ 5-20% വരെ സംഭാവന ചെയ്യുന്നു (ബാലസ്സെ മറ്റുള്ളവരും, 1978; കോക്സ് എറ്റ്. അൽ., 2016).

സമീപകാല പഠനങ്ങൾ ഇപ്പോൾ സസ്തനികളുടെ സെൽ മെറ്റബോളിസം, ഹോമിയോസ്റ്റാസിസ്, വൈവിധ്യമാർന്ന ഫിസിയോളജിക്കൽ, പാത്തോളജിക്കൽ അവസ്ഥകളിൽ സിഗ്നലിംഗ് എന്നിവയിൽ കെറ്റോൺ ബോഡികളുടെ അനിവാര്യമായ റോളുകൾ എടുത്തുകാണിക്കുന്നു. മസ്തിഷ്കം, ഹൃദയം അല്ലെങ്കിൽ എല്ലിൻറെ പേശികൾ പോലുള്ള എക്സ്ട്രാഹെപാറ്റിക് ടിഷ്യൂകൾക്ക് ഊർജ്ജ ഇന്ധനമായി സേവിക്കുന്നതിനു പുറമേ, സിഗ്നലിംഗ് മീഡിയേറ്റർമാർ, പ്രോട്ടീൻ പോസ്റ്റ്-ട്രാൻസ്ലേഷണൽ മോഡിഫിക്കേഷന്റെ (PTM) ഡ്രൈവർമാർ, വീക്കം, ഓക്സിഡേറ്റീവ് സ്ട്രെസ് എന്നിവയുടെ മോഡുലേറ്റർമാരായി കെറ്റോൺ ബോഡികൾ പ്രധാന പങ്ക് വഹിക്കുന്നു. ഈ അവലോകനത്തിൽ, കീറ്റോൺ ബോഡികളുടെ പ്ലിയോട്രോപിക് റോളുകളെക്കുറിച്ചും അവയുടെ മെറ്റബോളിസത്തെക്കുറിച്ചും ഞങ്ങൾ ക്ലാസിക്കൽ, ആധുനിക കാഴ്ചകൾ നൽകുന്നു.

കെറ്റോൺ ബോഡി മെറ്റബോളിസത്തിന്റെ അവലോകനം

ഹെപ്പാറ്റിക് കെറ്റോജെനിസിസിന്റെ നിരക്ക് നിയന്ത്രിക്കുന്നത് കൊഴുപ്പിന്റെ ഫിസിയോളജിക്കൽ, ബയോകെമിക്കൽ പരിവർത്തനങ്ങളുടെ ക്രമീകരിച്ച പരമ്പരയാണ്. ട്രയാസൈൽഗ്ലിസറോളുകളിൽ നിന്നുള്ള ഫാറ്റി ആസിഡുകളുടെ ലിപ്പോളിസിസ്, ഹെപ്പറ്റോസൈറ്റ് പ്ലാസ്മ മെംബറേനിലേക്കും കുറുകെയുള്ളതുമായ ഗതാഗതം, കാർനിറ്റൈൻ പാൽമിറ്റോയിൽട്രാൻസ്ഫെറേസ് 1 (CPT1), ?-ഓക്‌സിഡേഷൻ സർപ്പിളം, TCA സൈക്കിൾ പ്രവർത്തനം, ഇന്റർമീഡിയറ്റ് റെഡൊറോക്‌സ് സാധ്യതകൾ, റെഡ്‌ഹോറോക്‌സ് സാന്ദ്രതകൾ, റെഗുലേറ്ററുകൾ, റെഗുലേറ്ററുകൾ എന്നിവ പ്രാഥമിക നിയന്ത്രണങ്ങളിൽ ഉൾപ്പെടുന്നു. ഈ പ്രക്രിയകളിൽ, പ്രധാനമായും ഗ്ലൂക്കോണും ഇൻസുലിനും [അവലോകനം ചെയ്തത് (Arias et al., 1995; Ayte et al., 1993; Ehara et al., 2015; Ferre et al., 1983; Kahn et al., 2005; ഫോസ്റ്റർ 1980) , 1969; വില്യംസൺ തുടങ്ങിയവർ, 1967)]. ക്ലാസിക്കൽ കെറ്റോജെനിസിസ് ഒരു സ്പിൽഓവർ പാത്ത്‌വേ ആയി കണക്കാക്കപ്പെടുന്നു, അതിൽ ?-ഓക്‌സിഡേഷൻ-ഡിറൈവ്ഡ് അസറ്റൈൽ-CoA സിട്രേറ്റ് സിന്തേസ് പ്രവർത്തനത്തെയും കൂടാതെ/അല്ലെങ്കിൽ സിട്രേറ്റ് രൂപപ്പെടാനുള്ള ഘനീഭവിക്കുന്നതിനുള്ള ഓക്സലോഅസെറ്റേറ്റ് ലഭ്യതയെയും കവിയുന്നു. ത്രീ-കാർബൺ ഇന്റർമീഡിയറ്റുകൾ ആൻറി-കെറ്റോജെനിക് പ്രവർത്തനം പ്രകടിപ്പിക്കുന്നു, അസറ്റൈൽ-കോഎ ഉപഭോഗത്തിനായി ഓക്സലോഅസെറ്റേറ്റ് പൂൾ വികസിപ്പിക്കാനുള്ള അവരുടെ കഴിവ് കാരണം, പക്ഷേ ഹെപ്പാറ്റിക് അസറ്റൈൽ-കോഎ സാന്ദ്രത മാത്രം കെറ്റോജെനിക് നിരക്ക് നിർണ്ണയിക്കുന്നില്ല (ഫോസ്റ്റർ, 1975; റാവത്തും മെനഹാനും, 1969; et al., 2). ഹോർമോൺ, ട്രാൻസ്ക്രിപ്ഷണൽ, പോസ്റ്റ്-ട്രാൻസ്ലേഷണൽ ഇവന്റുകൾ വഴിയുള്ള കെറ്റോജെനിസിസിന്റെ നിയന്ത്രണം ഒരുമിച്ച് കെറ്റോജെനിക് നിരക്ക് സൂക്ഷ്മമായി ക്രമീകരിക്കുന്ന തന്മാത്രാ സംവിധാനങ്ങൾ അപൂർണ്ണമായി മനസ്സിലാക്കുന്നു എന്ന ധാരണയെ പിന്തുണയ്ക്കുന്നു (HMGCS1, SCOT/OXCTXNUMX എന്നിവയുടെ നിയന്ത്രണം കാണുക).

കെറ്റോജെനിസിസ് പ്രധാനമായും ഹെപ്പാറ്റിക് മൈറ്റോകോൺഡ്രിയൽ മാട്രിക്സിൽ മൊത്തം കൊഴുപ്പ് ഓക്സീകരണത്തിന് ആനുപാതികമായ നിരക്കിൽ സംഭവിക്കുന്നു. മൈറ്റോകോൺ‌ഡ്രിയൽ മെംബ്രണുകളിലുടനീളം അസൈൽ ശൃംഖലകളുടെ ഗതാഗതത്തിനും ?-ഓക്‌സിഡേഷനും ശേഷം, 3-ഹൈഡ്രോക്‌സിമെതൈൽഗ്ലൂട്ടാറൈൽ-കോഎ സിന്തേസിന്റെ (HMGCS2) മൈറ്റോകോൺ‌ഡ്രിയൽ ഐസോഫോം, അസറ്റോഅസെറ്റൈൽ-CoA (AcAc-CoA-ഉം HAcAC-CoA-ഉം ജനറേറ്റുചെയ്യുന്ന HAcAC-CoA) ഘനീഭവിക്കുന്ന വിധിയെ ഉത്തേജിപ്പിക്കുന്നു. (ചിത്രം 1A). HMG-CoA lyase (HMGCL) അസറ്റൈൽ-CoA, അസെറ്റോഅസെറ്റേറ്റ് (AcAc) എന്നിവയെ സ്വതന്ത്രമാക്കാൻ HMG-CoA-യെ പിളർത്തുന്നു, രണ്ടാമത്തേത് d-?-hydroxybutyrate (d-?OHB) ആയി കുറയുന്നത് ഫോസ്ഫാറ്റിഡൈൽകോളിൻ (HBB ഡീഹൈഡ്രജൻ ഡീഹൈഡ്രജൻ ഡി-? BDH1) ഒരു NAD+/NADH-കപ്പിൾഡ് നിയർ-ഇക്വിലിബ്രിയം പ്രതികരണത്തിൽ (ബോക്ക് ആൻഡ് ഫ്ലെഷർ, 1975; LEHNINGER et al., 1960). BDH1 സന്തുലിതാവസ്ഥ സ്ഥിരാങ്കം d-?OHB ഉൽപ്പാദനത്തെ അനുകൂലിക്കുന്നു, എന്നാൽ AcAc/d-?OHB കെറ്റോൺ ബോഡികളുടെ അനുപാതം മൈറ്റോകോൺ‌ഡ്രിയൽ NAD+/NADH അനുപാതത്തിന് നേരിട്ട് ആനുപാതികമാണ്, അതിനാൽ BDH1 ഓക്സിഡൊറെഡക്റ്റേസ് പ്രവർത്തനം മൈറ്റോകോൺ‌ഡ്രിയൽ റെഡോക്‌സറ്റ് പൊട്ടൻഷ്യൽ മോഡുലേറ്റ് ചെയ്യുന്നു (Krebs, 1969.; വില്യംസൺ et al., 1967). കെറ്റോഅസിഡോസിസ് (അതായത്, മൊത്തം സെറം കെറ്റോൺ ബോഡികൾ > ~1929 mM; AcAc pKa 7, ?OHB pKa 3.6) മനുഷ്യരിൽ മധുരഗന്ധത്തിന്റെ ഉറവിടമായ അസെറ്റോണിലേക്ക് സ്വയമേവ ഡീകാർബോക്‌സൈലേറ്റ് ചെയ്യാനും AcAc-ന് കഴിയും (Pedersen, 4.7). മൈറ്റോകോൺ‌ഡ്രിയൽ ആന്തരിക സ്തരത്തിലൂടെ കെറ്റോൺ ബോഡികൾ കടത്തിവിടുന്ന സംവിധാനങ്ങൾ അറിയില്ല, എന്നാൽ AcAc/d-?OHB കോശങ്ങളിൽ നിന്ന് മോണോകാർബോക്‌സിലേറ്റ് ട്രാൻസ്‌പോർട്ടറുകൾ വഴി പുറത്തുവിടുന്നു (സസ്തനികളിൽ, MCT 1 ഉം 2 ഉം, ലായനി കാരിയർ 16A കുടുംബാംഗങ്ങൾ 1 എന്നും അറിയപ്പെടുന്നു. 7) കൂടാതെ ടെർമിനൽ ഓക്സിഡേഷനായി എക്സ്ട്രാഹെപാറ്റിക് ടിഷ്യൂകളിലേക്ക് രക്തചംക്രമണം നടത്തുന്നു (കോട്ടർ et al., 2011; Halestrap and Wilson, 2012; Halestrap, 2012; Hugo et al., 2012). രക്തചംക്രമണം നടക്കുന്ന കെറ്റോൺ ബോഡികളുടെ സാന്ദ്രത എക്‌സ്‌ട്രാഹെപാറ്റിക് ടിഷ്യൂകളേക്കാൾ കൂടുതലാണ് (ഹാരിസൺ ആൻഡ് ലോംഗ്, 1940) കെറ്റോൺ ബോഡികൾ ഒരു കോൺസൺട്രേഷൻ ഗ്രേഡിയന്റിലേക്ക് കൊണ്ടുപോകുന്നതായി സൂചിപ്പിക്കുന്നു. MCT1-ലെ പ്രവർത്തനരഹിതമായ മ്യൂട്ടേഷനുകൾ കെറ്റോഅസിഡോസിസിന്റെ സ്വതസിദ്ധമായ ആക്രമണങ്ങളുമായി ബന്ധപ്പെട്ടിരിക്കുന്നു, ഇത് കെറ്റോൺ ബോഡി ഇറക്കുമതിയിൽ നിർണായക പങ്ക് സൂചിപ്പിക്കുന്നു.

കെറ്റോൺ ബോഡികളെ നോൺ-ഓക്‌സിഡേറ്റീവ് ഫാറ്റുകളാക്കി മാറ്റാനുള്ള സാധ്യത ഒഴികെ (കീറ്റോൺ ബോഡികളുടെ നോൺ-ഓക്‌സിഡേറ്റീവ് മെറ്റബോളിക് ഫേറ്റ്‌സ് കാണുക), ഹെപ്പറ്റോസൈറ്റുകൾക്ക് അവ ഉൽ‌പാദിപ്പിക്കുന്ന കെറ്റോൺ ബോഡികളെ ഉപാപചയമാക്കാനുള്ള കഴിവില്ല. കരൾ ഉപയോഗിച്ച് ഡി നോവോ സമന്വയിപ്പിച്ച കെറ്റോൺ ബോഡികൾ (i) എക്സ്ട്രാഹെപാറ്റിക് ടിഷ്യൂകളുടെ മൈറ്റോകോണ്ട്രിയയിൽ അസറ്റൈൽ-കോഎയിലേക്ക് കാറ്റബോളിസ് ചെയ്യുന്നു, ഇത് ടിസിഎ സൈക്കിളിന് ടെർമിനൽ ഓക്സിഡേഷനായി ലഭ്യമാണ് (ചിത്രം 1 എ), (ii) ലിപ്പോജെനിസിസ് അല്ലെങ്കിൽ സ്റ്റെറോൾ സിന്തസിസ് പാതകളിലേക്ക് വഴിതിരിച്ചുവിടുന്നു ( ചിത്രം 1B), അല്ലെങ്കിൽ (iii) മൂത്രത്തിൽ പുറന്തള്ളപ്പെടുന്നു. ഒരു ബദൽ ഊർജ്ജസ്വലമായ ഇന്ധനമെന്ന നിലയിൽ, കെറ്റോൺ ബോഡികൾ ഹൃദയം, എല്ലിൻറെ പേശികൾ, മസ്തിഷ്കം എന്നിവയിൽ തീക്ഷ്ണമായി ഓക്സിഡൈസ് ചെയ്യപ്പെടുന്നു (ബാലസ്സെ ആൻഡ് ഫെറി, 1989; ബെന്റൂർക്കിയ et al., 2009; Owen et al., 1967; Reichard et al., 1974; Sultan ). എക്സ്ട്രാഹെപാറ്റിക് മൈറ്റോകോൺഡ്രിയൽ BDH1988 ?OHB ഓക്സിഡേഷന്റെ ആദ്യ പ്രതികരണത്തെ ഉത്തേജിപ്പിക്കുന്നു, അതിനെ ബാക്ക് AcAc ആയി പരിവർത്തനം ചെയ്യുന്നു (LEHNINGER et al., 1; Sandermann et al., 1960). BDH1986 ലേക്ക് 2% സീക്വൻസ് ഐഡന്റിറ്റി മാത്രമുള്ള ഒരു സൈറ്റോപ്ലാസ്മിക് d-?OHB-ഡീഹൈഡ്രജനേസ് (BDH20) ന് കെറ്റോൺ ബോഡികൾക്ക് ഉയർന്ന കി.മീ ഉണ്ട്, കൂടാതെ ഇരുമ്പ് ഹോമിയോസ്റ്റാസിസിലും ഒരു പങ്ക് വഹിക്കുന്നു (Davuluri et al., 1; Guo et al., 2016) . എക്‌സ്‌ട്രാഹെപാറ്റിക് മൈറ്റോകോൺഡ്രിയൽ മാട്രിക്‌സിൽ, സക്‌സിനൈൽ-കോഎ:2006-ഓക്‌സോആസിഡ്-കോഎ ട്രാൻസ്‌ഫറസ് (എസ്‌സിഒടി, കോഎ ട്രാൻസ്‌ഫറസ്) വഴി ഉത്തേജിപ്പിക്കപ്പെടുന്ന ഒരു പ്രതിപ്രവർത്തനത്തിൽ, സക്‌സിനൈൽ-കോഎയിൽ നിന്നുള്ള ഒരു കോഎ-മൊയ്‌റ്റി കൈമാറ്റം ചെയ്യുന്നതിലൂടെ AcAc-CoA-ലേക്ക് ആക്‌റ്റിവേറ്റ് ചെയ്യപ്പെടുന്നു. OXCT3 എൻകോഡ് ചെയ്‌തത്), ഒരു സമതുലിതമായ പ്രതികരണത്തിലൂടെ. AcAc-CoA-യുടെ ജലവിശ്ലേഷണം വഴി പുറത്തുവിടുന്ന സ്വതന്ത്ര ഊർജ്ജം succinyl-CoA-യെക്കാൾ കൂടുതലാണ്, ഇത് AcAc രൂപീകരണത്തിന് അനുകൂലമാണ്. അങ്ങനെ കെറ്റോൺ ബോഡി ഓക്‌സിഡേറ്റീവ് ഫ്‌ളക്‌സ് സംഭവിക്കുന്നത് ബഹുജന പ്രവർത്തനം മൂലമാണ്: AcAc-ന്റെ സമൃദ്ധമായ വിതരണവും, citrate synthase വഴിയുള്ള അസറ്റൈൽ-CoA-യുടെ ദ്രുതഗതിയിലുള്ള ഉപഭോഗവും SCOT-ന്റെ AcAc-CoA (+ succinate) രൂപീകരണത്തെ അനുകൂലിക്കുന്നു. ശ്രദ്ധേയമായി, ഗ്ലൂക്കോസ് (ഹെക്സോകിനേസ്), ഫാറ്റി ആസിഡുകൾ (അസൈൽ-കോഎ സിന്തറ്റേസ്) എന്നിവയിൽ നിന്ന് വ്യത്യസ്തമായി, കെറ്റോൺ ബോഡികളെ (SCOT) ഓക്സിഡൈസ് ചെയ്യാവുന്ന രൂപത്തിലേക്ക് സജീവമാക്കുന്നതിന് ATP യുടെ നിക്ഷേപം ആവശ്യമില്ല. ഒരു റിവേഴ്സിബിൾ AcAc-CoA തയോലേസ് പ്രതികരണം [ACAA1 (T2 അല്ലെങ്കിൽ CT എന്നറിയപ്പെടുന്ന ഒരു എൻസൈം എൻകോഡിംഗ്), ACAT1 (എൻകോഡിംഗ് T1), HADHA അല്ലെങ്കിൽ HADHB എന്നിവയിൽ ഒന്നുകിൽ എൻകോഡ് ചെയ്ത നാല് മൈറ്റോകോൺഡ്രിയൽ തയോലേസുകളാൽ ഉത്തേജിപ്പിക്കപ്പെടുന്നു ടിസിഎ സൈക്കിളിലേക്ക് പ്രവേശിക്കുന്നത് (ഹെർഷും ജെങ്ക്‌സും, 2; സ്റ്റേൺ എറ്റ്., 1967; വില്യംസൺ എറ്റ്., 1956). കെറ്റോട്ടിക് അവസ്ഥകളിൽ (അതായത്, മൊത്തം സെറം കെറ്റോണുകൾ> 1971 μM), കെറ്റോൺ ബോഡികൾ ഊർജ്ജ ചെലവിൽ കാര്യമായ സംഭാവന നൽകുകയും ഓക്‌സിഡേഷൻ എടുക്കുകയോ സാച്ചുറേഷൻ സംഭവിക്കുകയോ ചെയ്യുന്നത് വരെ ടിഷ്യൂകളിൽ അതിവേഗം ഉപയോഗിക്കപ്പെടുന്നു (ബാലസ്സെ et al., 500; Balasse and Fery, 1978 ; എഡ്മണ്ട് et al., 1989). കരളിൽ നിന്ന് ഉരുത്തിരിഞ്ഞ കെറ്റോൺ ബോഡികളുടെ വളരെ ചെറിയ ഭാഗം മൂത്രത്തിൽ എളുപ്പത്തിൽ അളക്കാൻ കഴിയും, കൂടാതെ വൃക്കയുടെ ഉപയോഗവും പുനർവായന നിരക്കും രക്തചംക്രമണ ഏകാഗ്രതയ്ക്ക് ആനുപാതികമാണ് (ഗോൾഡ്‌സ്റ്റീൻ, 1987; റോബിൻസൺ ആൻഡ് വില്യംസൺ, 1987). ഉയർന്ന കെറ്റോട്ടിക് അവസ്ഥകളിൽ (> 1980 mM പ്ലാസ്മയിൽ), കെറ്റോണൂറിയ കീറ്റോസിസിന്റെ ഒരു സെമി-ക്വാണ്ടിറ്റേറ്റീവ് റിപ്പോർട്ടറായി പ്രവർത്തിക്കുന്നു, എന്നിരുന്നാലും മൂത്രത്തിന്റെ കെറ്റോൺ ബോഡികളുടെ മിക്ക ക്ലിനിക്കൽ പരിശോധനകളും AcAc കണ്ടെത്തുന്നു, പക്ഷേ ?OHB (ക്ലോക്കർ et al., 1).

കെറ്റോജെനിക് സബ്‌സ്‌ട്രേറ്റുകളും ഹെപ്പറ്റോസൈറ്റ് മെറ്റബോളിസത്തിൽ അവയുടെ സ്വാധീനവും

കെറ്റോജെനിക് സബ്‌സ്‌ട്രേറ്റുകളിൽ ഫാറ്റി ആസിഡുകളും അമിനോ ആസിഡുകളും ഉൾപ്പെടുന്നു (ചിത്രം 1 ബി). അമിനോ ആസിഡുകളുടെ കാറ്റബോളിസം, പ്രത്യേകിച്ച് ല്യൂസിൻ, ഏകദേശം 4% കെറ്റോൺ ബോഡികൾ പോസ്റ്റ്-ആബ്സോർപ്റ്റീവ് അവസ്ഥയിൽ സൃഷ്ടിക്കുന്നു (തോമസ് et al., 1982). അതിനാൽ, കെറ്റോൺ ബോഡികൾ സൃഷ്ടിക്കുന്നതിനുള്ള അസറ്റൈൽ-കോഎ സബ്‌സ്‌ട്രേറ്റ് പൂൾ പ്രധാനമായും ഫാറ്റി ആസിഡുകളിൽ നിന്നാണ് ഉത്ഭവിക്കുന്നത്, കാരണം കാർബോഹൈഡ്രേറ്റ് വിതരണം കുറയുമ്പോൾ, പൈറുവേറ്റ് ഹെപ്പാറ്റിക് ടിസിഎ സൈക്കിളിലേക്ക് പ്രാഥമികമായി അനാപ്ലെറോസിസ് വഴി പ്രവേശിക്കുന്നു, അതായത്, എടിപി-ആശ്രിത കാർബോക്‌സിലേഷൻ മുതൽ ഓക്സലോഅസെറ്റേറ്റ് (ഒഎഎ), അല്ലെങ്കിൽ മാലേറ്റ് വരെ. (MAL), കൂടാതെ അസറ്റൈൽ-കോഎയിലേക്കുള്ള ഓക്‌സിഡേറ്റീവ് ഡീകാർബോക്‌സിലേഷൻ അല്ല (ജിയോങ് et al., 2012; Magnusson et al., 1991; Merritt et al., 2011). അസെറ്റൈൽ-കോഎയിലേക്കുള്ള പൈറുവേറ്റ് ഡീകാർബോക്‌സിലേഷൻ പരമാവധി ആയിരിക്കുമ്പോൾ പോലും, കരളിൽ, ഗ്ലൂക്കോസും പൈറുവേറ്റും കെറ്റോജെനിസിസിലേക്ക് നിസ്സാരമായി സംഭാവന ചെയ്യുന്നു (ജിയോങ് et al., 2012).

ടെർമിനൽ ഓക്‌സിഡേഷൻ വഴി എടിപി ഉൽപ്പാദനത്തിനപ്പുറം ഹെപ്പാറ്റിക് ഇന്റർമീഡിയറി മെറ്റബോളിസത്തിന് അവിഭാജ്യമായ നിരവധി റോളുകൾ അസറ്റൈൽ-കോഎ ഉൾക്കൊള്ളുന്നു (കെറ്റോൺ ബോഡി മെറ്റബോളിസത്തിന്റെ സംയോജനം, വിവർത്തനാനന്തര പരിഷ്‌ക്കരണം, സെൽ ഫിസിയോളജി എന്നിവയും കാണുക). അസറ്റൈൽ-കോഎ (i) പൈറുവേറ്റ് കാർബോക്‌സിലേസ് (PC) സജീവമാക്കുന്നു, അതുവഴി TCA സൈക്കിളിലേക്ക് മെറ്റബോളിറ്റുകളുടെ അനാപ്ലറോട്ടിക് പ്രവേശനം വർദ്ധിപ്പിക്കുന്ന ഒരു ഉപാപചയ നിയന്ത്രണ സംവിധാനം സജീവമാക്കുന്നു (Owen et al., 2002; Scrutton and Utter, 1967) കൂടാതെ (ii) കൈനസ്, ഇത് ഫോസ്ഫോറിലേറ്റ് ചെയ്യുകയും പൈറുവേറ്റ് ഡീഹൈഡ്രജനേസ് (PDH) തടയുകയും ചെയ്യുന്നു (കൂപ്പർ et al., 1975), അതുവഴി അനാപ്ലെറോസിസ് വഴി TCA സൈക്കിളിലേക്കുള്ള പൈറുവേറ്റിന്റെ ഒഴുക്ക് വർദ്ധിപ്പിക്കുന്നു. കൂടാതെ, മൈറ്റോകോൺ‌ഡ്രിയൽ അസറ്റൈൽ-കോഎയെ ട്രാൻസ്‌പോർട്ടബിൾ മെറ്റബോളിറ്റുകളാക്കി മാറ്റുന്ന മെക്കാനിസങ്ങളാൽ വർദ്ധിപ്പിച്ചിരിക്കുന്ന സൈറ്റോപ്ലാസ്മിക് അസറ്റൈൽ-കോഎ, ഫാറ്റി ആസിഡ് ഓക്‌സിഡേഷനെ തടയുന്നു: അസറ്റൈൽ-കോഎ കാർബോക്‌സിലേസ് (എസിസി) അസറ്റൈൽ-കോകോഎ എന്ന സബ്‌സ്‌ട്രൈലോജനിക് എ, മാസ്‌ട്രൈലോനിക്-എ, സബ്‌സ്‌ട്രൈലോജെനിക്-എ-കോഎ എന്ന പരിവർത്തനത്തെ ഉത്തേജിപ്പിക്കുന്നു. കൂടാതെ മൈറ്റോകോണ്ട്രിയൽ CPT1 ന്റെ അലോസ്റ്റെറിക് ഇൻഹിബിറ്ററും [അവലോകനം ചെയ്തത് (Kahn et al., 2005; McGarry and Foster, 1980)]. അങ്ങനെ, മൈറ്റോകോൺഡ്രിയൽ അസറ്റൈൽ-കോഎ പൂൾ രണ്ടും നിയന്ത്രിക്കുകയും നിയന്ത്രിക്കുകയും ചെയ്യുന്നത് കെറ്റോജെനിസിസിന്റെ സ്പിൽഓവർ പാതയാണ്, ഇത് ഹെപ്പാറ്റിക് ഇന്റർമീഡിയറി മെറ്റബോളിസത്തിന്റെ പ്രധാന വശങ്ങൾ ക്രമീകരിക്കുന്നു.

കെറ്റോൺ ബോഡികളുടെ നോൺ-ഓക്‌സിഡേറ്റീവ് മെറ്റബോളിക് ഫേറ്റ്സ്

കരളിൽ നിന്നുള്ള കെറ്റോണുകളുടെ പ്രധാന വിധി SCOT-ആശ്രിത എക്സ്ട്രാഹെപാറ്റിക് ഓക്സിഡേഷനാണ്. എന്നിരുന്നാലും, മൈറ്റോകോൺ‌ഡ്രിയയിൽ നിന്ന് എക്‌സ്‌പോർട്ടുചെയ്യാനും അനാബോളിക് പാതകളിൽ AcAc-CoA-യിലേക്ക് പരിവർത്തനം ചെയ്യുന്നതിലൂടെ സൈറ്റോപ്ലാസ്മിക് അസറ്റോഅസെറ്റൈൽ-കോഎ സിന്തറ്റേസ് (AACS, ചിത്രം 1B) ഉത്തേജിപ്പിക്കുകയും ചെയ്യുന്ന ATP-ആശ്രിത പ്രതികരണം വഴി ഉപയോഗിക്കുകയും ചെയ്യാം. മസ്തിഷ്ക വികസനത്തിലും മുലയൂട്ടുന്ന സസ്തനഗ്രന്ഥിയിലും ഈ പാത സജീവമാണ് (മോറിസ്, 2005; റോബിൻസണും വില്യംസണും, 1978; ഒഹ്ഗാമിയും മറ്റും., 2003). അഡിപ്പോസ് ടിഷ്യു, സജീവമാക്കിയ ഓസ്റ്റിയോക്ലാസ്റ്റുകൾ എന്നിവയിലും AACS വളരെ പ്രകടമാണ് (Aguilo et al., 2010; Yamasaki et al., 2016). സൈറ്റോപ്ലാസ്മിക് AcAc-CoA, സൈറ്റോസോളിക് HMGCS1 വഴി സ്റ്റെറോൾ ബയോസിന്തസിസിലേക്ക് നയിക്കപ്പെടാം, അല്ലെങ്കിൽ രണ്ട് സൈറ്റോപ്ലാസ്മിക് തയോലേസുകളാൽ അസെറ്റൈൽ-CoA (ACAA1, ACAT2) ലേക്ക് പിളർന്ന്, മലോനൈൽ-CoA-ലേക്ക് കാർബോക്‌സിലേറ്റ് ചെയ്‌ത്, ഫാറ്റി ആസിഡുകളുടെ (Bergstrom) സമന്വയത്തിന് സംഭാവന ചെയ്യാം. al., 1984; Edmond, 1974; Endemann et al., 1982; Geelen et al., 1983; Webber and Edmond, 1977).

ഫിസിയോളജിക്കൽ പ്രാധാന്യം ഇതുവരെ സ്ഥാപിക്കപ്പെട്ടിട്ടില്ലെങ്കിലും, കെറ്റോണുകൾക്ക് കരളിൽ പോലും അനാബോളിക് സബ്‌സ്‌ട്രേറ്റുകളായി പ്രവർത്തിക്കാൻ കഴിയും. കൃത്രിമ പരീക്ഷണ സന്ദർഭങ്ങളിൽ, പുതുതായി സമന്വയിപ്പിച്ച ലിപിഡിന്റെ പകുതിയും പുതിയ സിന്തസൈസ് ചെയ്ത കൊളസ്‌ട്രോളിന്റെ 75% വരെയും AcAc-ന് സംഭാവന ചെയ്യാൻ കഴിയും (Endemann et al., 1982; Geelen et al., 1983; Freed et al., 1988). അപൂർണ്ണമായ ഹെപ്പാറ്റിക് ഫാറ്റ് ഓക്സിഡേഷനിൽ നിന്നാണ് AcAc ഉരുത്തിരിഞ്ഞത്, വിവോയിലെ ലിപ്പോജെനിസിസിലേക്ക് സംഭാവന ചെയ്യാനുള്ള AcAc-ന്റെ കഴിവ് ഹെപ്പാറ്റിക് ഉപയോഗശൂന്യമായ സൈക്ലിംഗിനെ സൂചിപ്പിക്കും, അവിടെ കൊഴുപ്പ് ഉൽപ്പാദിപ്പിക്കുന്ന കെറ്റോണുകൾ ലിപിഡ് ഉൽപാദനത്തിനായി ഉപയോഗിക്കാം, ഈ ആശയം ശാരീരിക പ്രാധാന്യത്തിന് പരീക്ഷണാത്മക മൂല്യനിർണ്ണയം ആവശ്യമാണ്. അഡാപ്റ്റീവ് അല്ലെങ്കിൽ തെറ്റായ റോളുകൾ (Solinas et al., 2015). AcAc കൊളസ്‌ട്രോജെനിസിസ് ഉത്സാഹത്തോടെ വിതരണം ചെയ്യുന്നു, കുറഞ്ഞ AACS Km-AcAc (~50 μM) ഫെഡ് സ്റ്റേറ്റിൽ പോലും AcAc സജീവമാക്കുന്നതിന് അനുകൂലമാണ് (Bergstrom et al., 1984). പ്രൈമറി മൗസ് ഭ്രൂണ ന്യൂറോണുകളിലും 3T3-L1 ഡെറൈവ്ഡ്-അഡിപ്പോസൈറ്റുകളിലും സൈറ്റോപ്ലാസ്മിക് കെറ്റോൺ മെറ്റബോളിസത്തിന്റെ ചലനാത്മക പങ്ക് നിർദ്ദേശിക്കപ്പെട്ടിട്ടുണ്ട്, കാരണം AACS നോക്ക്ഡൗൺ ഓരോ കോശ തരത്തിലുമുള്ള വ്യത്യാസത്തെ തകരാറിലാക്കുന്നു (Hasegawa et al., 2012a; Hasegawa, 2012 al.). വിവോയിലെ എലികളിലെ എഎസിഎസിന്റെ മുട്ട് ഡൗൺ സെറം കൊളസ്ട്രോൾ കുറച്ചു (ഹസെഗാവ എറ്റ്., 2012 സി). SREBP-2, കൊളസ്ട്രോൾ ബയോസിന്തസിസിന്റെ മാസ്റ്റർ ട്രാൻസ്ക്രിപ്ഷണൽ റെഗുലേറ്റർ, പെറോക്സിസോം പ്രോലിഫെറേറ്റർ ആക്ടിവേറ്റഡ് റിസപ്റ്റർ (PPAR)-? AACS ട്രാൻസ്ക്രിപ്ഷണൽ ആക്റ്റിവേറ്ററുകളാണ്, കൂടാതെ ന്യൂറൈറ്റ് വികസന സമയത്തും കരളിലും അതിന്റെ ട്രാൻസ്ക്രിപ്ഷൻ നിയന്ത്രിക്കുന്നു (Aguilo et al., 2010; Hasegawa et al., 2012c). ഒരുമിച്ച് എടുത്താൽ, തിരഞ്ഞെടുത്ത അവസ്ഥകളിലോ രോഗങ്ങളുടെ സ്വാഭാവിക ചരിത്രങ്ങളിലോ സൈറ്റോപ്ലാസ്മിക് കെറ്റോൺ ബോഡി മെറ്റബോളിസം പ്രധാനമാണ്, പക്ഷേ കരളിൽ നിന്ന് ഉരുത്തിരിഞ്ഞ കെറ്റോൺ ബോഡികൾ വിനിയോഗിക്കാൻ അപര്യാപ്തമാണ്, കാരണം പ്രവർത്തന മ്യൂട്ടേഷനുകൾ നഷ്ടപ്പെടുന്നതിലൂടെ പ്രാഥമിക ഓക്‌സിഡേറ്റീവ് വിധിയുടെ സെലക്ടീവ് വൈകല്യത്തിന്റെ പശ്ചാത്തലത്തിൽ വൻ ഹൈപ്പർകെറ്റോണീമിയ സംഭവിക്കുന്നു. SCOT ലേക്ക് (Berry et al., 2001; Cotter et al., 2011).

HMGCS2, SCOT/OXCT1 എന്നിവയുടെ നിയന്ത്രണം

ജീൻ എൻകോഡിംഗ് സൈറ്റോസോളിക് എച്ച്എംജിസിഎസിൽ നിന്ന് മൈറ്റോകോൺ‌ഡ്രിയലിന്റെ വ്യതിചലനം കശേരുക്കളുടെ പരിണാമത്തിന്റെ തുടക്കത്തിൽ തന്നെ സംഭവിച്ചു, കാരണം ഉയർന്ന മസ്തിഷ്കവും ശരീരഭാരവും തമ്മിലുള്ള അനുപാതത്തിൽ ഹെപ്പാറ്റിക് കെറ്റോജെനിസിസിനെ പിന്തുണയ്ക്കേണ്ടതിന്റെ ആവശ്യകതയാണ് (Boukaftane et al., 1994; Cunnane and Crawford, 2003). മനുഷ്യരിൽ സ്വാഭാവികമായി സംഭവിക്കുന്ന പ്രവർത്തന നഷ്ടം HMGCS2 മ്യൂട്ടേഷനുകൾ ഹൈപ്പോകെറ്റോട്ടിക് ഹൈപ്പോഗ്ലൈസീമിയയുടെ ആക്രമണത്തിന് കാരണമാകുന്നു (Pitt et al., 2015; Thompson et al., 1997). കരുത്തുറ്റ HMGCS2 എക്സ്പ്രഷൻ ഹെപ്പറ്റോസൈറ്റുകൾക്കും കോളനിക് എപ്പിത്തീലിയത്തിനും മാത്രമായി പരിമിതപ്പെടുത്തിയിരിക്കുന്നു, കൂടാതെ അതിന്റെ പ്രകടനവും എൻസൈമാറ്റിക് പ്രവർത്തനവും വൈവിധ്യമാർന്ന സംവിധാനങ്ങളിലൂടെ ഏകോപിപ്പിക്കപ്പെടുന്നു (മസ്കാരോ et al., 1995; McGarry and Foster, 1980; Robinson and Williamson, 1980). HMGCS2-നെ സ്വാധീനിക്കുന്ന ഫിസിയോളജിക്കൽ സ്റ്റേറ്റുകളുടെ പൂർണ്ണ വ്യാപ്തിക്ക് കൂടുതൽ വ്യക്തത ആവശ്യമാണെങ്കിലും, പ്രസവാനന്തര കാലഘട്ടം, വാർദ്ധക്യം, പ്രമേഹം, പട്ടിണി അല്ലെങ്കിൽ കീറ്റോജെനിക് ഭക്ഷണക്രമം എന്നിവയിൽ അതിന്റെ പ്രകടനവും കൂടാതെ/അല്ലെങ്കിൽ പ്രവർത്തനവും നിയന്ത്രിക്കപ്പെടുന്നു (ബാലസ്സെ ആൻഡ് ഫെറി, 1989; കാഹിൽ ജിഎഫ് ജൂനിയർ, 2006 ; ഗിറാർഡ് മറ്റുള്ളവരും, 1992; ഹെഗാർഡ്, 1999; സതപതി et al., 2012; സെൻഗുപ്ത et al., 2010). ഗര്ഭപിണ്ഡത്തിൽ, Hmgcs5 ജീനിന്റെ 2− ഫ്ലാങ്കിംഗ് പ്രദേശത്തിന്റെ മെഥൈലേഷൻ അതിന്റെ ട്രാൻസ്ക്രിപ്ഷനുമായി വിപരീതമായി ബന്ധപ്പെട്ടിരിക്കുന്നു, ജനനശേഷം ഭാഗികമായി വിപരീതമായി മാറുന്നു (Arias et al., 1995; Ayte et al., 1993; Ehara et al., 2015; Ferreet ., 1983). അതുപോലെ, ഹെപ്പാറ്റിക് Bdh1, ജനനം മുതൽ മുലകുടി മാറുന്നത് വരെ വർധിച്ചുവരുന്ന ഒരു വികസന ഭാവം പ്രകടിപ്പിക്കുന്നു, കൂടാതെ ഫൈബ്രോബ്ലാസ്റ്റ് വളർച്ചാ ഘടകം (FGF) -21-ആശ്രിത രീതിയിൽ കെറ്റോജെനിക് ഡയറ്റ് വഴിയും ഇത് പ്രേരിപ്പിക്കുന്നു (ബാഡ്മാൻ et al., 2007; Zhang et al., 1989 ). സസ്തനികളിലെ കെറ്റോജെനിസിസ് ഇൻസുലിൻ, ഗ്ലൂക്കോൺ എന്നിവയോട് വളരെ പ്രതികരിക്കുന്നു, യഥാക്രമം അടിച്ചമർത്തപ്പെടുകയും ഉത്തേജിപ്പിക്കപ്പെടുകയും ചെയ്യുന്നു (McGarry and Foster, 1977). ഇൻസുലിൻ അഡിപ്പോസ് ടിഷ്യു ലിപ്പോളിസിസിനെ അടിച്ചമർത്തുന്നു, അങ്ങനെ അതിന്റെ അടിവസ്ത്രത്തിന്റെ കെറ്റോജെനിസിസ് നഷ്ടപ്പെടുത്തുന്നു, അതേസമയം കരളിൽ നേരിട്ടുള്ള സ്വാധീനത്തിലൂടെ ഗ്ലൂക്കോൺ കെറ്റോജെനിക് ഫ്ലക്സ് വർദ്ധിപ്പിക്കുന്നു (ഹെഗാർഡ്, 1999). Hmgcs2 ട്രാൻസ്ക്രിപ്ഷൻ ഫോർക്ക്ഹെഡ് ട്രാൻസ്ക്രിപ്ഷണൽ ഘടകം FOXA2 ഉത്തേജിപ്പിക്കുന്നു, ഇത് ഇൻസുലിൻ-ഫോസ്ഫാറ്റിഡൈലിനോസിറ്റോൾ-3-കൈനസ്/അക്ട് വഴി തടയപ്പെടുന്നു, കൂടാതെ ഗ്ലൂക്കഗൺ-cAMP-p300 സിഗ്നലിംഗ് വഴി പ്രേരിപ്പിക്കപ്പെടുന്നു (Arias et al., 1995; 1999; , 1990; തുമെലിൻ et al., 1993; von Meyenn et al., 2013; Wolfrum et al., 2004; Wolfrum et al., 2003). PPAR? (Rodriguez et al., 1994) അതിന്റെ ലക്ഷ്യത്തോടൊപ്പം, FGF21 (Badman et al., 2007) പട്ടിണിയിലോ കീറ്റോജെനിക് ഡയറ്റിന്റെ ഭരണത്തിലോ കരളിൽ Hmgcs2 ട്രാൻസ്ക്രിപ്ഷനെ പ്രേരിപ്പിക്കുന്നു (Badman et al., 2007; Inagaki, 2007. ). PPAR-ന്റെ ഇൻഡക്ഷൻ? ഭ്രൂണത്തിൽ നിന്ന് നവജാതശിശു ശരീരശാസ്ത്രത്തിലേക്കുള്ള പരിവർത്തനത്തിന് മുമ്പ് സംഭവിക്കാം, അതേസമയം ?OHB-മെഡിയേറ്റഡ് ഹിസ്റ്റോൺ ഡീസെറ്റിലേസ് (HDAC)-21 (Rando et al., 3) വഴി നവജാതശിശു കാലഘട്ടത്തിന്റെ തുടക്കത്തിൽ FGF2016 സജീവമാക്കൽ അനുകൂലമായേക്കാം. mTORC1 (റാപാമൈസിൻ കോംപ്ലക്‌സിന്റെ സസ്തനി ലക്ഷ്യം 1) PPAR-ന്റെ ആശ്രിത തടസ്സം? Hmgcs2 ജീൻ എക്സ്പ്രഷന്റെ (സെൻഗുപ്ത et al., 2010) ഒരു പ്രധാന റെഗുലേറ്റർ കൂടിയാണ് ട്രാൻസ്ക്രിപ്ഷണൽ പ്രവർത്തനം സമീപകാല നിരീക്ഷണങ്ങൾ സൂചിപ്പിക്കുന്നത് എക്സ്ട്രാഹെപാറ്റിക് ട്യൂമർ-ഇൻഡ്യൂസ്ഡ് ഇന്റർല്യൂക്കിൻ-6 PPAR വഴിയുള്ള കെറ്റോജെനിസിസിനെ തകരാറിലാക്കുന്നു എന്നാണ്? അടിച്ചമർത്തൽ (ഫ്ലിന്റ് et al., 2016).

HMGCS2 എൻസൈം പ്രവർത്തനം ഒന്നിലധികം PTM-കൾ വഴി നിയന്ത്രിക്കപ്പെടുന്നു. HMGCS2 സെറിൻ ഫോസ്ഫോറിലേഷൻ അതിന്റെ വിട്രോയിലെ പ്രവർത്തനം മെച്ചപ്പെടുത്തി (Grimsrud et al., 2012). HMGCS2 പ്രവർത്തനത്തെ സുക്സിനൈൽ-കോഎയും ലൈസിൻ റെസിഡ്യൂ സക്സിനൈലേഷനും അലോസ്റ്ററിപരമായി തടയുന്നു (Arias et al., 1995; Hegardt, 1999; Lowe and Tubbs, 1985; Quant et al., 1990; Rardin, 2013; 1975; തുമെലിൻ et al., 1993). ഹെപ്പാറ്റിക് മൈറ്റോകോണ്ട്രിയയിലെ HMGCS2, HMGCL, BDH1 ലൈസിൻ അവശിഷ്ടങ്ങൾ എന്നിവയുടെ സക്സിനലേഷൻ NAD+ ആശ്രിത ഡീസൈലേസ് സിർട്യൂയിൻ 5 (SIRT5) യുടെ ലക്ഷ്യങ്ങളാണ് (Rardin et al., 2013). HMGCS2 പ്രവർത്തനം SIRT3 ലൈസിൻ ഡീസെറ്റൈലേഷനും മെച്ചപ്പെടുത്തുന്നു, കൂടാതെ അസറ്റിലേഷനും സക്സിനൈലേഷനും തമ്മിലുള്ള ക്രോസ്‌സ്റ്റോക്ക് HMGCS2 പ്രവർത്തനത്തെ നിയന്ത്രിക്കാനും സാധ്യതയുണ്ട് (Rardin et al., 2013; Shimazu et al., 2013). HMGCS2 Km ഉം Vmax ഉം നിയന്ത്രിക്കാനുള്ള ഈ PTM-കളുടെ കഴിവ് ഉണ്ടായിരുന്നിട്ടും, ഈ PTM-കളുടെ ഏറ്റക്കുറച്ചിലുകൾ ഇതുവരെ ശ്രദ്ധാപൂർവം മാപ്പ് ചെയ്‌തിട്ടില്ല, കൂടാതെ vivo-ലെ കെറ്റോജെനിസിസിന്റെ മെക്കാനിസ്റ്റിക് ഡ്രൈവറുകളായി സ്ഥിരീകരിക്കപ്പെട്ടിട്ടില്ല.

ഹെപ്പറ്റോസൈറ്റുകളുടേത് ഒഴികെ മൈറ്റോകോണ്ട്രിയയെ ഉൾക്കൊള്ളുന്ന എല്ലാ സസ്തനി കോശങ്ങളിലും SCOT പ്രകടമാണ്. ജനനത്തിനു ശേഷം 48 മണിക്കൂറിനുള്ളിൽ ഹൈപ്പർകെറ്റോണമിക് ഹൈപ്പോഗ്ലൈസീമിയ കാരണം ഏകീകൃതമായ മാരകമായ മാരകത പ്രകടമാക്കിയ SCOT-KO എലികളിൽ SCOT പ്രവർത്തനത്തിന്റെയും കെറ്റോലിസിസിന്റെയും പ്രാധാന്യം തെളിയിക്കപ്പെട്ടു (Cotter et al., 2011). ന്യൂറോണുകളിലോ സ്‌കെലിറ്റൽ മയോസൈറ്റുകളിലോ SCOT-ന്റെ ടിഷ്യു-നിർദ്ദിഷ്ട നഷ്ടം പട്ടിണി സമയത്ത് ഉപാപചയ വൈകല്യങ്ങൾ ഉണ്ടാക്കുന്നു, പക്ഷേ മാരകമല്ല (Cotter et al., 2013b). മനുഷ്യരിൽ, SCOT കുറവ് ജീവിതത്തിന്റെ തുടക്കത്തിൽ തന്നെ കഠിനമായ കെറ്റോഅസിഡോസിസുമായി പ്രത്യക്ഷപ്പെടുന്നു, ഇത് ആലസ്യം, ഛർദ്ദി, കോമ എന്നിവയ്ക്ക് കാരണമാകുന്നു (ബെറി et al., 2001; Fukao et al., 2000; Kassovska-Bratinova et al., 1996; Niezen-Kal. , 1997; സൗദുബ്രേ et al., 1987; Snyderman et al., 1998; Tildon and Cornblath, 1972). SCOT ജീനിനെക്കുറിച്ചും പ്രോട്ടീൻ എക്സ്പ്രഷൻ റെഗുലേറ്ററുകളെക്കുറിച്ചും സെല്ലുലാർ തലത്തിൽ താരതമ്യേന വളരെക്കുറച്ചേ അറിയൂ. Oxct1 mRNA എക്സ്പ്രഷനും SCOT പ്രോട്ടീനും പ്രവർത്തനവും കെറ്റോട്ടിക് അവസ്ഥകളിൽ കുറയുന്നു, ഒരുപക്ഷേ PPAR-ആശ്രിത സംവിധാനങ്ങളിലൂടെ (Fenselau and Wallis, 1974; Fenselau and Wallis, 1976; Grinblat et al., 1986; Okuda et al., 1991etal. ., 2001; Wentz et al., 2010). ഡയബറ്റിക് കെറ്റോഅസിഡോസിസിൽ, ഹെപ്പാറ്റിക് കെറ്റോജെനിസിസും എക്‌സ്‌ട്രാഹെപാറ്റിക് ഓക്‌സിഡേഷനും തമ്മിലുള്ള പൊരുത്തക്കേട് SCOT പ്രവർത്തനത്തിന്റെ തകരാറുമൂലം വർദ്ധിക്കുന്നു. കാർഡിയോമയോസൈറ്റുകളിലെ ഇൻസുലിൻ-ഇൻഡിപെൻഡന്റ് ഗ്ലൂക്കോസ് ട്രാൻസ്പോർട്ടറിന്റെ (GLUT1/SLC2A1) ഓവർ എക്സ്പ്രഷൻ Oxct1 ജീൻ എക്സ്പ്രഷനെ തടയുകയും കെറ്റോട്ടിക് അല്ലാത്ത അവസ്ഥയിൽ കെറ്റോണുകളുടെ ടെർമിനൽ ഓക്സിഡേഷൻ കുറയ്ക്കുകയും ചെയ്യുന്നു (Yan et al., 2009). കരളിൽ, Oxct1 mRNA സമൃദ്ധിയെ മൈക്രോആർഎൻഎ-122, ഹിസ്റ്റോൺ മെഥിലേഷൻ H3K27me3 എന്നിവ അടിച്ചമർത്തുന്നു, ഇത് ഗര്ഭപിണ്ഡത്തിൽ നിന്ന് നവജാതശിശു കാലഘട്ടത്തിലേക്കുള്ള പരിവർത്തന സമയത്ത് പ്രകടമാണ് (Thorrez et al., 2011). എന്നിരുന്നാലും, പ്രസവാനന്തര കാലഘട്ടത്തിൽ ഹെപ്പാറ്റിക് Oxct1 എക്സ്പ്രഷൻ അടിച്ചമർത്തുന്നത് പ്രാഥമികമായി കരളിൽ നിന്ന് Oxct1-എക്‌സ്‌പ്രസ് ചെയ്യുന്ന ഹെമറ്റോപോയിറ്റിക് പ്രോജെനിറ്ററുകൾ ഒഴിപ്പിക്കുന്നതാണ്, പകരം ടെർമിനൽ ഡിഫറൻഷ്യേറ്റഡ് ഹെപ്പറ്റോസൈറ്റുകളിൽ മുമ്പ് നിലവിലുണ്ടായിരുന്ന Oxct1 എക്‌സ്‌പ്രഷൻ നഷ്ടപ്പെടുന്നതിന് പകരം. വാസ്തവത്തിൽ, വ്യത്യസ്തമായ ഹെപ്പറ്റോസൈറ്റുകളിൽ Oxct1 mRNA, SCOT പ്രോട്ടീൻ എന്നിവയുടെ പ്രകടനങ്ങൾ വളരെ കുറവാണ് (Orii et al., 2008).

SCOT-യും PTM-കൾ നിയന്ത്രിക്കുന്നു. SIRT3 KO എലികളുടെ തലച്ചോറിൽ എൻസൈം ഹൈപ്പർ-അസിറ്റിലേറ്റഡ് ആണ്, ഇത് AcAc ആശ്രിത അസറ്റൈൽ-CoA ഉൽപ്പാദനം കുറയുകയും ചെയ്യുന്നു (Dittenhafer-Reed et al., 2015). SCOT യുടെ ടൈറോസിൻ അവശിഷ്ടങ്ങളുടെ നോൺ-എൻസൈമാറ്റിക് നൈട്രേഷനും അതിന്റെ പ്രവർത്തനത്തെ ദുർബലപ്പെടുത്തുന്നു, ഇത് വിവിധ പ്രമേഹ എലികളുടെ ഹൃദയങ്ങളിൽ റിപ്പോർട്ട് ചെയ്യപ്പെട്ടിട്ടുണ്ട് (മാർക്കോണ്ടസ് et al., 2001; Turko et al., 2001; Wang et al., 2010a). നേരെമറിച്ച്, ട്രിപ്റ്റോഫാൻ അവശിഷ്ട നൈട്രേഷൻ SCOT പ്രവർത്തനത്തെ വർദ്ധിപ്പിക്കുന്നു (Brg're et al., 2010; Rebrin et al., 2007). SCOT പ്രവർത്തനത്തെ മോഡുലേറ്റ് ചെയ്യാൻ രൂപകൽപ്പന ചെയ്ത അവശിഷ്ട-നിർദ്ദിഷ്ട നൈട്രേഷന്റെയോ ഡി-നൈട്രേഷന്റെയോ മോളിക്യുലാർ മെക്കാനിസങ്ങൾ നിലവിലുണ്ടാകാം, അവയ്ക്ക് വിശദീകരണം ആവശ്യമാണ്.

എക്സ്ട്രാഹെപാറ്റിക് കെറ്റോജെനിസിസിലെ വിവാദങ്ങൾ

സസ്തനികളിൽ പ്രാഥമിക കെറ്റോജെനിക് അവയവം കരളാണ്, ഹെപ്പറ്റോസൈറ്റുകളും ഗട്ട് എപ്പിത്തീലിയൽ കോശങ്ങളും മാത്രമേ HMGCS2 ന്റെ മൈറ്റോകോൺഡ്രിയൽ ഐസോഫോം ധാരാളമായി പ്രകടിപ്പിക്കുന്നുള്ളൂ (Cotter et al., 2013a; Cotter et al., 2014; McGarry and Foster, 1980) Robinson, 1980; . കോംപ്ലക്സ് പോളിസാക്രറൈഡുകളുടെ വായുരഹിത ബാക്ടീരിയൽ അഴുകൽ ബ്യൂട്ടൈറേറ്റ് നൽകുന്നു, ഇത് സസ്തനികളിലെ കൊളോനോസൈറ്റുകൾ ടെർമിനൽ ഓക്സീകരണത്തിനോ കീറ്റോജെനിസിനോ വേണ്ടി ആഗിരണം ചെയ്യുന്നു (Cherbuy et al., 1995), ഇത് കൊളോനോസൈറ്റ് വ്യത്യാസത്തിൽ ഒരു പങ്ക് വഹിച്ചേക്കാം (വാങ് et al., 2016). ഗട്ട് എപ്പിത്തീലിയൽ സെല്ലുകളും ഹെപ്പറ്റോസൈറ്റുകളും ഒഴികെ, മറ്റെല്ലാ സസ്തനി കോശങ്ങളിലും എച്ച്എംജിസിഎസ് 2 മിക്കവാറും ഇല്ല, എന്നാൽ ട്യൂമർ കോശങ്ങൾ, കേന്ദ്ര നാഡീവ്യൂഹം, കിഡ്നി, പാൻക്രിയാറ്റിക് എന്നിവയിൽ എക്സ്ട്രാഹെപാറ്റിക് കെറ്റോജെനിസിസിന്റെ സാധ്യത വർദ്ധിച്ചു. കോശങ്ങൾ, റെറ്റിന പിഗ്മെന്റ് എപിത്തീലിയം (RPE), കൂടാതെ എല്ലിൻറെ പേശികളിൽ പോലും (Adijanto et al., 2014; Avogaro et al., 1992; El Azzouny et al., 2016; Graback et al., 2016; Kang et al., 2015; Kang et al. Le Foll et al., 2014; Nonaka et al., 2016; Takagi et al., 2016a; Thevenet et al., 2016; Zhang et al., 2011). നെറ്റ് കെറ്റോജെനിക് കപ്പാസിറ്റി ഇല്ലാത്ത ടിഷ്യൂകളിൽ എക്ടോപിക് HMGCS2 നിരീക്ഷിക്കപ്പെട്ടിട്ടുണ്ട് (കുക്ക് et al., 2016; Wentz et al., 2010), കൂടാതെ HMGCS2 സെൽ ന്യൂക്ലിയസിനുള്ളിൽ ഉൾപ്പെടെയുള്ള കെറ്റോജെനിസിസ്-സ്വതന്ത്ര 'മൂൺലൈറ്റിംഗ്' പ്രവർത്തനങ്ങൾ പ്രദർശിപ്പിക്കുന്നു. , 2016; കോസ്റ്റിയുക്ക് et al., 2010; Meertens et al., 1998).

കെറ്റോൺ ബോഡികളെ ഓക്സിഡൈസ് ചെയ്യുന്ന ഏതൊരു എക്സ്ട്രാഹെപാറ്റിക് ടിഷ്യൂക്കും HMGCS2 സ്വതന്ത്ര മെക്കാനിസങ്ങൾ വഴി കെറ്റോൺ ബോഡികൾ ശേഖരിക്കാനുള്ള കഴിവുണ്ട് (ചിത്രം 2A). എന്നിരുന്നാലും, രക്തചംക്രമണത്തേക്കാൾ സ്ഥിരതയുള്ള കെറ്റോൺ ബോഡി കോൺസൺട്രേഷൻ കവിയുന്ന എക്സ്ട്രാഹെപാറ്റിക് ടിഷ്യു ഇല്ല (കോട്ടർ et al., 2011; Cotter et al., 2013b; Harrison and Long, 1940), കെറ്റോൺ ബോഡികൾ താഴേക്ക് കൊണ്ടുപോകുന്നു എന്ന് അടിവരയിടുന്നു. MCT1/2-ആശ്രിത മെക്കാനിസങ്ങൾ വഴിയുള്ള കോൺസൺട്രേഷൻ ഗ്രേഡിയന്റ്. പ്രത്യക്ഷമായ എക്സ്ട്രാഹെപാറ്റിക് കെറ്റോജെനിസിസിന്റെ ഒരു സംവിധാനം യഥാർത്ഥത്തിൽ കെറ്റോൺ ഓക്സിഡേഷന്റെ ആപേക്ഷിക വൈകല്യത്തെ പ്രതിഫലിപ്പിച്ചേക്കാം. കൂടുതൽ സാധ്യതയുള്ള വിശദീകരണങ്ങൾ കെറ്റോൺ ബോഡി രൂപീകരണത്തിന്റെ പരിധിയിൽ വരുന്നു. ആദ്യം, ഡി നോവോ കെറ്റോജെനിസിസ് തയോലേസിന്റെയും SCOT ന്റെയും റിവേഴ്‌സിബിൾ എൻസൈമാറ്റിക് പ്രവർത്തനത്തിലൂടെ സംഭവിക്കാം (വെയ്‌ഡെമാനും ക്രെബ്‌സും, 1969). അസറ്റൈൽ-കോഎയുടെ സാന്ദ്രത താരതമ്യേന ഉയർന്നതാണെങ്കിൽ, സാധാരണയായി AcAc ഓക്സിഡേഷനു് കാരണമാകുന്ന പ്രതികരണങ്ങൾ വിപരീത ദിശയിൽ പ്രവർത്തിക്കുന്നു (GOLDMAN, 1954). ഒരു TCA സൈക്കിൾ തടസ്സം കാരണം ?-ഓക്സിഡേഷൻ-ഉത്പന്നമായ ഇന്റർമീഡിയറ്റുകൾ അടിഞ്ഞുകൂടുമ്പോൾ, മൈറ്റോകോൺഡ്രിയൽ 3-ഹൈഡ്രോക്സിസൈൽ-CoA ഡീഹൈഡ്രോജനേസ് വഴി ഉത്തേജിപ്പിക്കപ്പെടുന്ന ഒരു പ്രതിപ്രവർത്തനത്തിലൂടെ AcAc-CoA l-?OHB-CoA ആയി പരിവർത്തനം ചെയ്യപ്പെടുമ്പോൾ, തുടർന്ന് 3-ഹൈഡ്രോക്സിബ്യൂട്ടറിയിൽ സംഭവിക്കുന്നു. CoA deacylase to l-?OHB, ഇത് മാസ് സ്പെക്‌ട്രോമെട്രി അല്ലെങ്കിൽ റെസൊണൻസ് സ്പെക്‌ട്രോസ്കോപ്പി വഴി ഫിസിയോളജിക്കൽ എൻആൻറിയോമർ d-?OHB (റീഡ് ആൻഡ് ഓസാൻഡ്, 1980) നിന്ന് വേർതിരിച്ചറിയാൻ കഴിയില്ല. l-?OHB-യെ d-?OHB-ൽ നിന്ന് ക്രോമാറ്റോഗ്രാഫിക്കലായോ എൻസൈമാറ്റിക്കോ വേർതിരിക്കാം, അത് എക്‌സ്ട്രാഹെപാറ്റിക് ടിഷ്യൂകളിൽ കാണപ്പെടുന്നു, പക്ഷേ കരളിലോ രക്തത്തിലോ അല്ല (Hsu et al., 2011). ഹെപ്പാറ്റിക് കെറ്റോജെനിസിസ് d-?OHB മാത്രമേ ഉത്പാദിപ്പിക്കുന്നുള്ളൂ, ഒരു ബിഡിഎച്ച് സബ്‌സ്‌ട്രേറ്റായ ഒരേയൊരു എന്റിയോമർ (ഇറ്റോ et al., 1984; Lincoln et al., 1987; Reed and Ozand, 1980; Scofield et al., 1982; Scofield et al., 1982; Scofield 2). മൂന്നാമത്തെ HMGCS1990-സ്വതന്ത്ര സംവിധാനം അമിനോ ആസിഡ് കാറ്റബോളിസത്തിലൂടെ d-?OHB സൃഷ്ടിക്കുന്നു, പ്രത്യേകിച്ച് ലൂസിൻ, ലൈസിൻ. നാലാമത്തെ സംവിധാനം വ്യക്തമാണ്, കാരണം ഇത് ഒരു ലേബലിംഗ് ആർട്ടിഫാക്റ്റ് മൂലമാണ്, അതിനാൽ ഇതിനെ സ്യൂഡോകെറ്റോജെനിസിസ് എന്ന് വിളിക്കുന്നു. ഈ പ്രതിഭാസം SCOT, തയോലേസ് പ്രതിപ്രവർത്തനങ്ങളുടെ റിവേഴ്സിബിലിറ്റിക്ക് കാരണമാകുന്നു, കൂടാതെ എക്സ്ട്രാഹെപാറ്റിക് ടിഷ്യുവിലെ കെറ്റോൺ ബോഡി ട്രേസറിന്റെ ഐസോടോപ്പിക് നേർപ്പിക്കൽ കാരണം കെറ്റോൺ ബോഡി വിറ്റുവരവ് അമിതമായി കണക്കാക്കാൻ ഇടയാക്കും (ഡെസ് റോസിയേഴ്സ് et al., 1988; Fink et al., 1990). . എന്നിരുന്നാലും, മിക്ക സന്ദർഭങ്ങളിലും സ്യൂഡോകെറ്റോജെനിസിസ് നിസ്സാരമായേക്കാം (ബെയ്‌ലി et al., 1978; Keller et al., 2). ഒരു സ്കീമാറ്റിക് (ചിത്രം. XNUMXA) കെറ്റോണുകളുടെ ഉയർന്ന ടിഷ്യു സ്ഥിരതയുള്ള അവസ്ഥ പരിഗണിക്കുമ്പോൾ പ്രയോഗിക്കുന്നതിനുള്ള ഉപയോഗപ്രദമായ സമീപനത്തെ സൂചിപ്പിക്കുന്നു.

കെറ്റോജെനിക് സാധ്യതയുള്ള ഒരു അവയവമെന്ന നിലയിൽ കിഡ്നി അടുത്തിടെ ശ്രദ്ധ നേടിയിട്ടുണ്ട്. ബഹുഭൂരിപക്ഷം സംസ്ഥാനങ്ങളിലും, വൃക്ക കരളിൽ നിന്ന് ഉരുത്തിരിഞ്ഞ കെറ്റോൺ ബോഡികളുടെ ഒരു ഉപഭോക്താവാണ്, രക്തപ്രവാഹത്തിൽ നിന്ന് കെറ്റോൺ ബോഡികൾ പുറന്തള്ളുകയോ വീണ്ടും ആഗിരണം ചെയ്യുകയോ ചെയ്യുന്നു, കൂടാതെ വൃക്ക പൊതുവെ നെറ്റ് കെറ്റോൺ ബോഡി ജനറേറ്ററോ കോൺസെൻട്രേറ്ററോ അല്ല (റോബിൻസണും വില്യംസണും, 1980). ഒരു കൃത്രിമ പരീക്ഷണ സമ്പ്രദായത്തിൽ കുറഞ്ഞ വൃക്കസംബന്ധമായ കെറ്റോജെനിസിസ് ഫിസിയോളജിക്കൽ പ്രസക്തമല്ലെന്ന് ഒരു ക്ലാസിക്കൽ പഠനത്തിന്റെ രചയിതാക്കൾ നിഗമനം ചെയ്തു (വെയ്‌ഡെമാനും ക്രെബ്‌സും, 1969). അടുത്തിടെ, വൃക്കസംബന്ധമായ കെറ്റോജെനിസിസ് ഡയബറ്റിക്, ഓട്ടോഫാഗി കുറവുള്ള മൗസ് മോഡലുകളിൽ അനുമാനിക്കപ്പെട്ടിട്ടുണ്ട്, എന്നാൽ മെറ്റബോളിക് ഹോമിയോസ്റ്റാസിസിലെ മൾട്ടി-ഓർഗൻ ഷിഫ്റ്റുകൾ ഒന്നിലധികം അവയവങ്ങളിലെ ഇൻപുട്ടുകൾ വഴി സംയോജിത കെറ്റോൺ മെറ്റബോളിസത്തെ മാറ്റാനുള്ള സാധ്യത കൂടുതലാണ് (തകാഗി et al., 2016a; Takagi et al., 2016a. 2011ബി; ഷാങ് എറ്റ്., 2016). അടുത്തിടെയുള്ള ഒരു പ്രസിദ്ധീകരണം വൃക്കയിലെ ഇസ്കെമിയ-റിപ്പർഫ്യൂഷൻ ക്ഷതത്തിനെതിരായ ഒരു സംരക്ഷണ സംവിധാനമായി വൃക്കസംബന്ധമായ കെറ്റോജെനിസിസ് നിർദ്ദേശിച്ചു (Tran et al., 4). എലികളുടെ വൃക്കസംബന്ധമായ ടിഷ്യുവിന്റെ സത്തിൽ നിന്ന് ?OHB യുടെ സമ്പൂർണ്ണ സ്ഥിരതയുള്ള സാന്ദ്രത ~12-24 mM-ൽ റിപ്പോർട്ട് ചെയ്യപ്പെട്ടിട്ടുണ്ട്. ഇത് പ്രാവർത്തികമാണോ എന്ന് പരിശോധിക്കാൻ, ഭക്ഷണം കഴിച്ചതും 100 മണിക്കൂർ വേഗമേറിയതുമായ എലികളിൽ നിന്നുള്ള വൃക്കസംബന്ധമായ സത്തിൽ OHB സാന്ദ്രത ഞങ്ങൾ കണക്കാക്കി. സെറം ?OHB സാന്ദ്രത 2 മണിക്കൂർ ഉപവാസത്തോടെ ~24 ~M-ൽ നിന്ന് 2 mM ആയി വർദ്ധിച്ചു (ചിത്രം. 100B), അതേസമയം വൃക്കസംബന്ധമായ സ്ഥിരതയുള്ള അവസ്ഥ ?OHB സാന്ദ്രത ഭക്ഷണം കഴിക്കുന്ന അവസ്ഥയിൽ ഏകദേശം 1 μM ആണ്, കൂടാതെ 24h ഫാസ്റ്റഡ് സ്റ്റേറ്റിൽ 2 mM മാത്രമാണ് (ചിത്രം. 45C'E), 1970 വർഷം മുമ്പ് കണക്കാക്കിയ സാന്ദ്രതയുമായി പൊരുത്തപ്പെടുന്ന നിരീക്ഷണങ്ങൾ (ഹേംസ് ആൻഡ് ബ്രോസ്‌നൻ, 2014). കെറ്റോട്ടിക് അവസ്ഥകളിൽ, കരളിൽ നിന്ന് ഉരുത്തിരിഞ്ഞ കെറ്റോൺ ബോഡികൾ പുനരുൽപ്പാദിപ്പിക്കപ്പെടാൻ സാധ്യതയുണ്ട്, എന്നാൽ വൃക്കസംബന്ധമായ കെറ്റോജെനിസിസിന്റെ തെളിവുകൾക്ക് കൂടുതൽ തെളിവുകൾ ആവശ്യമാണ്. യഥാർത്ഥ എക്സ്ട്രാഹെപാറ്റിക് കെറ്റോജെനിസിസിനെ പിന്തുണയ്ക്കുന്ന ശക്തമായ തെളിവുകൾ RPE-യിൽ അവതരിപ്പിച്ചു (Adijanto et al., XNUMX). കൗതുകകരമായ ഈ ഉപാപചയ പരിവർത്തനം, ഫോട്ടോറിസെപ്റ്റർ അല്ലെങ്കിൽ മില്ലർ ഗ്ലിയ സെല്ലുകളിലേക്ക് RPE-ഉത്ഭവിച്ച കെറ്റോണുകളെ പ്രവഹിക്കാൻ അനുവദിക്കുന്നതിന് നിർദ്ദേശിക്കപ്പെട്ടു, ഇത് ഫോട്ടോറിസെപ്റ്റർ ബാഹ്യ വിഭാഗത്തിന്റെ പുനരുജ്ജീവനത്തെ സഹായിക്കും.

?ഒരു സിഗ്നലിംഗ് മീഡിയേറ്ററായി OHB

അവർ ഊർജ്ജസ്വലരാണെങ്കിലും, കെറ്റോൺ ബോഡികൾ സെല്ലുലാർ ഹോമിയോസ്റ്റാസിസിൽ പ്രകോപനപരമായ "കനോനിക്കൽ അല്ലാത്ത" സിഗ്നലിംഗ് റോളുകൾ നടത്തുന്നു (ചിത്രം 3) (ന്യൂമാനും വെർഡിനും, 2014; റോജാസ്-മൊറേൽസ് എറ്റ്., 2016). ഉദാഹരണത്തിന്, ?OHB ക്ലാസ് I HDAC-കളെ തടയുന്നു, ഇത് ഹിസ്റ്റോൺ അസറ്റിലേഷൻ വർദ്ധിപ്പിക്കുകയും അതുവഴി ഓക്സിഡേറ്റീവ് സമ്മർദ്ദം കുറയ്ക്കുന്ന ജീനുകളുടെ പ്രകടനത്തെ പ്രേരിപ്പിക്കുകയും ചെയ്യുന്നു (Shimazu et al., 2013). ?OHB തന്നെ, ഫാസ്റ്റഡ് അല്ലെങ്കിൽ സ്ട്രെപ്റ്റോസോടോസിൻ ഇൻഡ്യൂസ്ഡ് ഡയബറ്റിക് എലികളുടെ കരളിലെ ലൈസിൻ അവശിഷ്ടങ്ങളുടെ ഒരു ഹിസ്റ്റോൺ കോവാലന്റ് മോഡിഫയറാണ് (Xie et al., 2016) (ചുവടെ കാണുക, കെറ്റോൺ ബോഡി മെറ്റബോളിസത്തിന്റെ സംയോജനം, പോസ്റ്റ്-ട്രാൻസ്ലേഷണൽ ഫിസിയോളജി, കൂടാതെ സെല്ലുകൾ എന്നിവയും. കെറ്റോൺ ബോഡികൾ, ഓക്സിഡേറ്റീവ് സ്ട്രെസ്, ന്യൂറോപ്രൊട്ടക്ഷൻ).

?ജി-പ്രോട്ടീൻ കപ്പിൾഡ് റിസപ്റ്ററുകൾ വഴിയുള്ള ഒരു ഇഫക്റ്ററും OHB ആണ്. വ്യക്തമല്ലാത്ത തന്മാത്രാ സംവിധാനങ്ങളിലൂടെ, ജി പ്രോട്ടീൻ കപ്പിൾഡ് റിസപ്റ്റർ 41 (GPR41) വഴിയുള്ള ഷോർട്ട് ചെയിൻ ഫാറ്റി ആസിഡ് സിഗ്നലിംഗ് തടയുന്നതിലൂടെ ഇത് സഹാനുഭൂതിയുള്ള നാഡീവ്യവസ്ഥയുടെ പ്രവർത്തനത്തെ അടിച്ചമർത്തുകയും മൊത്തം ഊർജ്ജ ചെലവും ഹൃദയമിടിപ്പും കുറയ്ക്കുകയും ചെയ്യുന്നു (കിമുര et al., 2011). അഡിപ്പോസ് ടിഷ്യൂകളിൽ (വെളുപ്പും തവിട്ടുനിറവും) പ്രകടിപ്പിക്കുന്ന ഹൈഡ്രോകാർബോക്‌സിലിക് ആസിഡ് GPCR ഉപകുടുംബത്തിലെ അംഗമായ ?OHB GPR109A (HCAR2 എന്നും അറിയപ്പെടുന്നു) വഴിയാണ് മുന്നോട്ട് പോകുന്നത്. രോഗപ്രതിരോധ കോശങ്ങൾ (അഹമ്മദ് et al., 2003). ?OHB, d-?OHB, l-?OHB, ബ്യൂട്ടിറേറ്റ് എന്നിവയാൽ സജീവമാക്കിയ GPR2009A റിസപ്റ്ററിന്റെ (EC109 ~50 μM) അറിയപ്പെടുന്ന ഏക എൻഡോജെനസ് ലിഗാൻഡാണ്, എന്നാൽ AcAc അല്ല (Taggart et al., 770). GPR2005A സജീവമാക്കുന്നതിനുള്ള ഉയർന്ന സാന്ദ്രത ത്രെഷോൾഡ് ഒരു കെറ്റോജെനിക് ഡയറ്റ്, പട്ടിണി, അല്ലെങ്കിൽ കെറ്റോഅസിഡോസിസ് സമയത്ത്, അഡിപ്പോസ് ടിഷ്യു ലിപ്പോളിസിസ് തടയുന്നതിലേക്ക് നയിക്കുന്നു. GPR109A-യുടെ ആന്റി-ലിപ്പോളിറ്റിക് പ്രഭാവം അഡെനൈൽ സൈക്ലേസിന്റെ തടസ്സത്തിലൂടെയും സിഎഎംപി കുറയുന്നതിലൂടെയും ഹോർമോൺ സെൻസിറ്റീവ് ട്രൈഗ്ലിസറൈഡ് ലിപേസിനെ തടയുന്നു (അഹമ്മദ് et al., 109; Tunaru et al., 2009). ഇത് ഒരു നെഗറ്റീവ് ഫീഡ്‌ബാക്ക് ലൂപ്പ് സൃഷ്ടിക്കുന്നു, അതിൽ അഡിപ്പോസൈറ്റുകളിൽ നിന്നുള്ള നോൺ-എസ്‌റ്റെറിഫൈഡ് ഫാറ്റി ആസിഡുകളുടെ പ്രകാശനം കുറയ്ക്കുന്നതിലൂടെ കെറ്റോസിസ് കെറ്റോജെനിസിസിൽ മോഡുലേറ്ററി ബ്രേക്ക് സ്ഥാപിക്കുന്നു (അഹമ്മദ് et al., 2003; Taggart et al., 2009), ഇത് സമതുലിതമാക്കാൻ കഴിയും. ലിപ്പോളിസിസിനെ ഉത്തേജിപ്പിക്കുന്ന സഹാനുഭൂതിയുള്ള ഡ്രൈവ്. നിയാസിൻ (വിറ്റാമിൻ ബി 2005, നിക്കോട്ടിനിക് ആസിഡ്) ജിആർപി 3 എയ്ക്കുള്ള ശക്തമായ (ഇസി 50 ~ 0.1 എം) ലിഗാൻഡാണ്, ഡിസ്ലിപിഡെമിയകൾക്ക് ദശാബ്ദങ്ങളായി ഫലപ്രദമായി ഉപയോഗിച്ചുവരുന്നു (ബെനിയോ et al., 109; Benyo et al., 2005; Fabbri.,2006 Lukasova et al., 2010; Tunaru et al., 2011). നിയാസിൻ മാക്രോഫേജുകളിൽ റിവേഴ്സ് കൊളസ്ട്രോൾ ഗതാഗതം വർദ്ധിപ്പിക്കുകയും രക്തപ്രവാഹത്തിന് കേടുപാടുകൾ കുറയ്ക്കുകയും ചെയ്യുന്നു (ലുകാസോവ et al., 2003), ?OHB രക്തപ്രവാഹത്തിന് കേടുപാടുകൾ വരുത്തുന്നത് അജ്ഞാതമായി തുടരുന്നു. GPR2011A റിസപ്റ്റർ സംരക്ഷിത പങ്ക് വഹിക്കുന്നുണ്ടെങ്കിലും, സ്ട്രോക്ക്, ന്യൂറോ ഡിജെനറേറ്റീവ് രോഗങ്ങൾ (Fu et al., 109; Rahman et al., 2015) എന്നിവയിൽ കെറ്റോജെനിക് ഡയറ്റ് ഉപയോഗം തമ്മിൽ കൗതുകകരമായ ബന്ധങ്ങൾ നിലവിലുണ്ടെങ്കിലും, ?OHB യുടെ സംരക്ഷിത പങ്ക് GPR2014A വഴി നശിപ്പിക്കപ്പെട്ടിട്ടില്ല. .

അവസാനമായി, ?OHB വിശപ്പിനെയും സംതൃപ്തിയെയും സ്വാധീനിച്ചേക്കാം. കെറ്റോജെനിക്, വളരെ കുറഞ്ഞ ഊർജ ഭക്ഷണരീതികളുടെ ഫലങ്ങൾ അളക്കുന്ന പഠനങ്ങളുടെ ഒരു മെറ്റാ-വിശകലനം, നിയന്ത്രണ ഡയറ്റുകളെ അപേക്ഷിച്ച്, ഈ ഭക്ഷണരീതികൾ ഉപയോഗിക്കുന്ന പങ്കാളികൾ ഉയർന്ന സംതൃപ്തി പ്രകടിപ്പിക്കുന്നതായി നിഗമനം ചെയ്തു (ഗിബ്സൺ et al., 2015). എന്നിരുന്നാലും, ഈ ഫലത്തിന് വിശ്വസനീയമായ ഒരു വിശദീകരണം വിശപ്പ് മോഡുലേറ്റ് ചെയ്തേക്കാവുന്ന അധിക ഉപാപചയ അല്ലെങ്കിൽ ഹോർമോൺ മൂലകങ്ങളാണ്. ഉദാഹരണത്തിന്, എലികളുടെ കെറ്റോജെനിക് ഡയറ്റിൽ പരിപാലിക്കുന്ന എലികൾക്ക് സമാനമായ കലോറി ഉപഭോഗം ഉണ്ടായിരുന്നിട്ടും, ചൗ കൺട്രോൾ-ഫീഡ് എലികളുമായി താരതമ്യപ്പെടുത്തുമ്പോൾ ഊർജ്ജ ചെലവ് വർധിച്ചു, കൂടാതെ ഭക്ഷണ സ്വഭാവത്തെ നിയന്ത്രിക്കുന്ന ലെപ്റ്റിൻ അല്ലെങ്കിൽ പെപ്റ്റൈഡുകളുടെ ജീനുകൾ മാറ്റപ്പെട്ടില്ല (കെന്നഡി et al., 2007). ?OHB വഴി വിശപ്പ് അടിച്ചമർത്താൻ നിർദ്ദേശിക്കുന്ന നിർദ്ദിഷ്ട സംവിധാനങ്ങളിൽ സിഗ്നലിംഗും ഓക്സിഡേഷനും ഉൾപ്പെടുന്നു (Laeger et al., 2010). സിർകാഡിയൻ റിഥം ജീനിന്റെ (Per2) ഹെപ്പറ്റോസൈറ്റ് നിർദ്ദിഷ്ട ഇല്ലാതാക്കൽ, ക്രോമാറ്റിൻ ഇമ്മ്യൂണോപ്രെസിപിറ്റേഷൻ പഠനങ്ങൾ, PER2 നേരിട്ട് Cpt1a ജീനിനെ സജീവമാക്കുകയും Hmgcs2-നെ പരോക്ഷമായി നിയന്ത്രിക്കുകയും ചെയ്യുന്നു, ഇത് Per2 നോക്കൗട്ട് എലികളിൽ കെറ്റോസിസ് തകരാറിലാകുന്നു (ചവാൻ 2016, 2014). ഈ എലികൾ വൈകല്യമുള്ള ഭക്ഷണ പ്രതീക്ഷകൾ പ്രകടിപ്പിച്ചു, ഇത് വ്യവസ്ഥാപരമായ ?OHB അഡ്മിനിസ്ട്രേഷൻ വഴി ഭാഗികമായി പുനഃസ്ഥാപിച്ചു. കേന്ദ്ര നാഡീവ്യൂഹം നേരിട്ടുള്ള ?OHB ലക്ഷ്യമായി സ്ഥിരീകരിക്കാൻ ഭാവിയിലെ പഠനങ്ങൾ ആവശ്യമാണ്, കൂടാതെ നിരീക്ഷിച്ച ഇഫക്റ്റുകൾക്ക് കെറ്റോൺ ഓക്‌സിഡേഷൻ ആവശ്യമുണ്ടോ, അല്ലെങ്കിൽ മറ്റൊരു സിഗ്നലിംഗ് സംവിധാനം ഉൾപ്പെട്ടിട്ടുണ്ടോ. ഭക്ഷണം കഴിക്കുന്നതിന്റെ റെഗുലേറ്ററായി വെൻട്രോമീഡിയൽ ഹൈപ്പോതലാമസിനുള്ളിൽ പ്രാദേശിക ആസ്ട്രോസൈറ്റ്-ഉത്ഭവിച്ച കെറ്റോജെനിസിസിന്റെ സാധ്യത മറ്റ് അന്വേഷകർ ഉന്നയിച്ചിട്ടുണ്ട്, എന്നാൽ ഈ പ്രാഥമിക നിരീക്ഷണങ്ങൾ ജനിതക, ഫ്ലക്സ് അടിസ്ഥാനമാക്കിയുള്ള വിലയിരുത്തലുകളിൽ നിന്നും പ്രയോജനം ചെയ്യും (Le Foll et al., XNUMX). കെറ്റോസിസും പോഷകങ്ങളുടെ അഭാവവും തമ്മിലുള്ള ബന്ധം താൽപ്പര്യമുള്ളതായി തുടരുന്നു, കാരണം വിശപ്പും സംതൃപ്തിയും പരാജയപ്പെട്ട ശരീരഭാരം കുറയ്ക്കാനുള്ള ശ്രമങ്ങളിൽ പ്രധാന ഘടകങ്ങളാണ്.

കെറ്റോൺ ബോഡി മെറ്റബോളിസം, പോസ്റ്റ്-ട്രാൻസ്ലേഷണൽ മോഡിഫിക്കേഷൻ, സെൽ ഫിസിയോളജി എന്നിവയുടെ സംയോജനം

സെല്ലുലാർ മെറ്റബോളിസത്തിൽ (Pietrocola et al., 2015) പ്രധാന പങ്ക് പ്രകടിപ്പിക്കുന്ന ഒരു പ്രധാന ഇടനിലക്കാരനായ അസറ്റൈൽ-CoA യുടെ കമ്പാർട്ട്മെന്റലൈസ്ഡ് പൂളുകളിലേക്ക് കെറ്റോൺ ബോഡികൾ സംഭാവന ചെയ്യുന്നു. അസറ്റൈൽ-കോഎയുടെ ഒരു പങ്ക് അസറ്റൈലേഷന്റെ ഒരു സബ്‌സ്‌ട്രേറ്റായി വർത്തിക്കുക എന്നതാണ്, എൻസൈമാറ്റിക്-കാറ്റലൈസ്ഡ് ഹിസ്റ്റോൺ കോവാലന്റ് പരിഷ്‌ക്കരണം (ചൗധരി et al., 2014; Dutta et al., 2016; Fan et al., 2015; Menzies et al. 2016, ). ചലനാത്മകമായി അസറ്റൈലേറ്റഡ് മൈറ്റോകോൺ‌ഡ്രിയൽ പ്രോട്ടീനുകളുടെ ഒരു വലിയ സംഖ്യ, അവയിൽ പലതും നോൺ-എൻസൈമാറ്റിക് മെക്കാനിസങ്ങളിലൂടെ സംഭവിക്കാം, കമ്പ്യൂട്ടേഷണൽ പ്രോട്ടിയോമിക്‌സ് പഠനങ്ങളിൽ നിന്നും ഉയർന്നുവന്നിട്ടുണ്ട് (Dittenhafer-Reed et al., 2015; Hebert et al., 2013; Rardin et al. 2013, al. ; ഷിമാസു et al., 2010). ലൈസിൻ ഡീസെറ്റിലേസുകൾ ഒരു സിങ്ക് കോഫാക്ടർ (ഉദാ, ന്യൂക്ലിയോസൈറ്റോസോളിക് എച്ച്‌ഡിഎസികൾ) അല്ലെങ്കിൽ എൻഎഡി+ കോ-സബ്‌സ്‌ട്രേറ്റായി (സിർടുയിൻസ്, എസ്‌ഐആർടികൾ) ഉപയോഗിക്കുന്നു (ചൗധരി et al., 2014; Menzies et al., 2016). ശരീരശാസ്ത്രപരവും ജനിതകവുമായ കൃത്രിമത്വങ്ങൾ ഓരോന്നും അസറ്റൈലേഷന്റെ എൻസൈമാറ്റിക് അല്ലാത്ത ആഗോള വ്യതിയാനങ്ങൾക്ക് കാരണമാകുന്നതിനാൽ, മൊത്തം സെല്ലുലാർ അസറ്റൈൽ-കോഎ പൂളിന്റെ സെൻസറും ഇഫക്റ്ററും ആയി അസറ്റൈൽപ്രോട്ടീം പ്രവർത്തിക്കുന്നു (വെയ്‌നർട്ട് മറ്റുള്ളവരും, 2014). ഇൻട്രാ സെല്ലുലാർ മെറ്റബോളിറ്റുകൾ ലൈസിൻ അവശിഷ്ട അസറ്റിലേഷന്റെ മോഡുലേറ്ററായി വർത്തിക്കുന്നതിനാൽ, കെറ്റോൺ ബോഡികളുടെ പങ്ക് പരിഗണിക്കേണ്ടത് പ്രധാനമാണ്, അവയുടെ സമൃദ്ധി വളരെ ചലനാത്മകമാണ്.

?OHB കുറഞ്ഞത് രണ്ട് മെക്കാനിസങ്ങളിലൂടെ ഒരു എപിജെനെറ്റിക് മോഡിഫയറാണ്. ഉപവാസം, കലോറി നിയന്ത്രണം, നേരിട്ടുള്ള അഡ്മിനിസ്ട്രേഷൻ അല്ലെങ്കിൽ നീണ്ട വ്യായാമം എന്നിവയാൽ പ്രേരിതമായ ?OHB ലെവലുകൾ HDAC ഇൻഹിബിഷൻ അല്ലെങ്കിൽ ഹിസ്റ്റോൺ അസറ്റൈൽട്രാൻസ്ഫെറേസ് സജീവമാക്കൽ (Marosi et al., 2016; Sleiman et al., 2016) അല്ലെങ്കിൽ ഓക്സിഡേറ്റീവ് സ്ട്രെസ് (Shimazu et al., 2013) എന്നിവയ്ക്ക് കാരണമാകുന്നു. . ?HDAC3-യുടെ OHB നിരോധനം നവജാത ശിശുക്കളുടെ ഉപാപചയ ശരീരശാസ്ത്രത്തെ നിയന്ത്രിക്കും (Rando et al., 2016). സ്വതന്ത്രമായി, ?OHB തന്നെ നേരിട്ട് ഹിസ്റ്റോൺ ലൈസിൻ അവശിഷ്ടങ്ങൾ പരിഷ്ക്കരിക്കുന്നു (Xie et al., 2016). നീണ്ടുനിൽക്കുന്ന ഉപവാസം, അല്ലെങ്കിൽ സ്റ്റെപ്‌റ്റോസോടോസിൻ-ഇൻഡ്യൂസ്ഡ് ഡയബറ്റിക് കെറ്റോഅസിഡോസിസ് ഹിസ്റ്റോൺ ?-ഹൈഡ്രോക്‌സിബ്യൂട്ടിറൈലേഷൻ വർദ്ധിപ്പിച്ചു. ലൈസിൻ ?-ഹൈഡ്രോക്‌സിബ്യൂട്ടൈറിലേഷൻ, അസറ്റിലേഷൻ സൈറ്റുകളുടെ എണ്ണം താരതമ്യപ്പെടുത്താവുന്നതാണെങ്കിലും, അസെറ്റിലേഷനേക്കാൾ സ്റ്റോയ്‌ചിയോമെട്രിക്കലി വലിയ ഹിസ്റ്റോൺ?-ഹൈഡ്രോക്‌സിബ്യൂട്ടൈറിലേഷൻ നിരീക്ഷിക്കപ്പെട്ടു. വ്യത്യസ്തമായ സെല്ലുലാർ പ്രവർത്തനങ്ങളെ സൂചിപ്പിക്കുന്ന ഹിസ്റ്റോൺ ലൈസിൻ ?-ഹൈഡ്രോക്സിബ്യൂട്ടൈറിലേഷൻ, അസറ്റിലേഷൻ അല്ലെങ്കിൽ മെഥൈലേഷൻ എന്നിവയാൽ വ്യത്യസ്ത ജീനുകളെ സ്വാധീനിച്ചു. ?-ഹൈഡ്രോക്‌സിബ്യൂട്ടൈറിലേഷൻ സ്വയമേവയുള്ളതാണോ അതോ എൻസൈമാറ്റിക് ആണോ എന്ന് അറിയില്ല, പക്ഷേ കീറ്റോൺ ബോഡികൾ വഴിയുള്ള മെക്കാനിസങ്ങളുടെ ശ്രേണി വിപുലീകരിക്കുന്നത് ട്രാൻസ്ക്രിപ്ഷനെ ചലനാത്മകമായി സ്വാധീനിക്കുന്നു.

കലോറി പരിമിതി, പോഷകങ്ങളുടെ അഭാവം എന്നിവയ്ക്കിടയിലുള്ള അവശ്യ സെൽ റീപ്രോഗ്രാമിംഗ് ഇവന്റുകൾ യഥാക്രമം SIRT3-ലും SIRT5-ആശ്രിത മൈറ്റോകോൺഡ്രിയൽ ഡീസെറ്റൈലേഷനും ഡീസുസിനൈലേഷനും മധ്യസ്ഥതയാകാം, ഇത് യഥാക്രമം കെറ്റോജെനിക്, കെറ്റോലൈറ്റിക് പ്രോട്ടീനുകളെ പരിവർത്തനത്തിനു ശേഷമുള്ള തലത്തിൽ നിയന്ത്രിക്കുന്നു. 2015; ഹെബർട്ട് മറ്റുള്ളവരും, 2013; റാർഡിൻ മറ്റുള്ളവരും., 2013; ഷിമാസു എറ്റ്., 2010). അധിനിവേശ സൈറ്റുകളുടെ സ്റ്റോയ്‌ചിയോമെട്രിക് താരതമ്യത്തിന് ഉപാപചയ പ്രവാഹത്തിലെ ഷിഫ്റ്റുകളുമായി നേരിട്ട് ബന്ധമില്ലെങ്കിലും, മൈറ്റോകോൺ‌ഡ്രിയൽ അസറ്റിലേഷൻ ചലനാത്മകമാണ്, എൻസൈമാറ്റിക് അസറ്റൈൽട്രാൻസ്‌ഫെറസിനേക്കാൾ അസറ്റൈൽ-കോഎ കോൺസൺട്രേഷൻ അല്ലെങ്കിൽ മൈറ്റോകോൺ‌ഡ്രിയൽ പിഎച്ച് (വാഗ്2013, വാഗ്3) എന്നിവയാൽ നയിക്കപ്പെടാം. കെറ്റോൺ ബോഡി മെറ്റബോളിസിംഗ് എൻസൈമുകളുടെ SIRT5, SIRT2012 മോഡുലേറ്റ് പ്രവർത്തനങ്ങൾ അസറ്റൈൽപ്രോട്ടോം, സക്സിനൈൽപ്രോട്ടീം, മറ്റ് ഡൈനാമിക് സെല്ലുലാർ ടാർഗെറ്റുകൾ എന്നിവ ശിൽപമാക്കുന്നതിൽ കീറ്റോണുകളുടെ പരസ്പര പങ്കിനെക്കുറിച്ചുള്ള ചോദ്യത്തെ പ്രകോപിപ്പിക്കുന്നു. തീർച്ചയായും, കെറ്റോജെനിസിസിന്റെ വ്യതിയാനങ്ങൾ NAD+ സാന്ദ്രതയെ പ്രതിഫലിപ്പിക്കുന്നതിനാൽ, കെറ്റോൺ ഉൽപ്പാദനവും സമൃദ്ധിയും സിർടൂയിൻ പ്രവർത്തനത്തെ നിയന്ത്രിക്കുകയും അതുവഴി മൊത്തം അസറ്റൈൽ-CoA/succinyl-CoA പൂളുകൾ, അസൈൽപ്രോട്ടീം, അങ്ങനെ മൈറ്റോകോൺഡ്രിയൽ, സെൽ ഫിസിയോളജി എന്നിവയെ സ്വാധീനിക്കുകയും ചെയ്യും. ?-ലൈസിൻ എൻസൈം അവശിഷ്ടങ്ങളുടെ ഹൈഡ്രോക്സിബ്യൂട്ടറിലേഷൻ സെല്ലുലാർ റീപ്രോഗ്രാമിംഗിലേക്ക് മറ്റൊരു പാളി ചേർക്കും. എക്സ്ട്രാഹെപാറ്റിക് ടിഷ്യൂകളിൽ, കെറ്റോൺ ബോഡി ഓക്സിഡേഷൻ സെൽ ഹോമിയോസ്റ്റാസിസിൽ സമാനമായ മാറ്റങ്ങളെ ഉത്തേജിപ്പിച്ചേക്കാം. അസറ്റൈൽ-കോഎ പൂളുകളുടെ കമ്പാർട്ട്‌മെന്റേഷൻ വളരെയധികം നിയന്ത്രിക്കപ്പെടുകയും സെല്ലുലാർ മാറ്റങ്ങളുടെ വിശാലമായ സ്പെക്‌ട്രം ഏകോപിപ്പിക്കുകയും ചെയ്യുന്നുണ്ടെങ്കിലും, മൈറ്റോകോൺഡ്രിയൽ, സൈറ്റോപ്ലാസ്മിക് അസറ്റൈൽ-കോഎ സാന്ദ്രതകൾ നേരിട്ട് രൂപപ്പെടുത്താനുള്ള കെറ്റോൺ ബോഡികളുടെ കഴിവിന് വിശദീകരണം ആവശ്യമാണ് (ചെൻ et al., 2016; Corbetal. 2014; Pougovkina et al., 2009; Schwer et al., 2012; വെല്ലനും തോംസണും, 2015). അസറ്റൈൽ-കോഎ സാന്ദ്രത കർശനമായി നിയന്ത്രിക്കപ്പെടുന്നതിനാലും, അസറ്റൈൽ-കോഎ മെംബ്രൺ ഇംപർമൻറ് ആയതിനാലും, അസറ്റൈൽ-കോഎ ഹോമിയോസ്റ്റാസിസിനെ ഏകോപിപ്പിക്കുന്ന ഡ്രൈവർ മെക്കാനിസങ്ങൾ പരിഗണിക്കുന്നത് പ്രധാനമാണ്, ടിസിഎ സൈക്കിളിലെ ഉൽപ്പാദന നിരക്കും ടെർമിനൽ ഓക്സീകരണവും, കെറ്റോൺഡ്രിയൽ ബോഡികളിലേക്കുള്ള പരിവർത്തനം, മൈറ്റോക്യോൺഡ്രി ബോഡികളിലേക്കുള്ള പരിവർത്തനം എന്നിവ ഉൾപ്പെടുന്നു. കാർനിറ്റൈൻ അസറ്റൈൽട്രാൻസ്ഫെറേസ് (CrAT) വഴിയുള്ള ഒഴുക്ക്, അല്ലെങ്കിൽ സൈറ്റോസോളിലേക്കുള്ള അസറ്റൈൽ-CoA കയറ്റുമതി സിട്രേറ്റിലേക്ക് പരിവർത്തനം ചെയ്ത് എടിപി സിട്രേറ്റ് ലൈസ് (ACLY) വഴി പുറത്തുവിടുന്നു. സെൽ അസറ്റൈൽപ്രോട്ടോമിലെയും ഹോമിയോസ്റ്റാസിസിലെയും ഈ പിന്നീടുള്ള സംവിധാനങ്ങളുടെ പ്രധാന റോളുകൾക്ക് കെറ്റോജെനിസിസിന്റെയും കെറ്റോൺ ഓക്‌സിഡേഷന്റെയും റോളിനെക്കുറിച്ച് പൊരുത്തപ്പെടുന്ന ധാരണ ആവശ്യമാണ് (ദാസ് et al., 2016; McDonnell et al., 2015; Moussaieff et al., al., 2015; 2014; സെയ്‌ലർ et al., 2015; Seiler et al., 2009; Wellen et al., 2012; വെല്ലനും തോംസണും, XNUMX). ടാർഗെറ്റുകളും ഫലങ്ങളും വ്യക്തമാക്കുന്നതിന്, ജനിതകമായി കൃത്രിമം കാണിക്കുന്ന മോഡലുകളുടെ ക്രമീകരണത്തിൽ മെറ്റബോളമിക്സിലും അസൈൽപ്രോട്ടോമിക്സിലും കൺവെർജന്റ് ടെക്നോളജികൾ ആവശ്യമാണ്.

കെറ്റോൺ ബോഡികളോടുള്ള വിരുദ്ധ, പ്രോ-ഇൻഫ്ലമേറ്ററി പ്രതികരണങ്ങൾ

കെറ്റോസിസും കെറ്റോൺ ബോഡികളും വീക്കം, രോഗപ്രതിരോധ കോശങ്ങളുടെ പ്രവർത്തനം എന്നിവ മോഡുലേറ്റ് ചെയ്യുന്നു, എന്നാൽ വ്യത്യസ്തവും വ്യത്യസ്തവുമായ സംവിധാനങ്ങൾ നിർദ്ദേശിക്കപ്പെട്ടിട്ടുണ്ട്. നീണ്ടുനിൽക്കുന്ന പോഷകാഹാരക്കുറവ് വീക്കം കുറയ്ക്കുന്നു (യൂം മറ്റുള്ളവരും, 2015), എന്നാൽ ടൈപ്പ് 1 പ്രമേഹത്തിന്റെ വിട്ടുമാറാത്ത കെറ്റോസിസ് ഒരു പ്രോ-ഇൻഫ്ലമേറ്ററി അവസ്ഥയാണ് (ജെയിൻ et al., 2002; Kanikarla-Marie and Jain, 2015; Kurepa et al., 2012 ). മാക്രോഫേജുകളോ മോണോസൈറ്റുകളോ ഉൾപ്പെടെയുള്ള പല രോഗപ്രതിരോധ സംവിധാന കോശങ്ങളും GPR109A ധാരാളമായി പ്രകടിപ്പിക്കുന്നതിനാൽ ?OHB-യുടെ മെക്കാനിസം അടിസ്ഥാനമാക്കിയുള്ള സിഗ്നലിംഗ് റോളുകൾ ഉയർന്നുവരുന്നു. ?OHB പ്രധാനമായും ആന്റി-ഇൻഫ്ലമേറ്ററി പ്രതികരണം നടത്തുമ്പോൾ (Fu et al., 2014; Gambhir et al., 2012; Rahman et al., 2014; Youm et al., 2015), കെറ്റോൺ ബോഡികളുടെ ഉയർന്ന സാന്ദ്രത, പ്രത്യേകിച്ച് Acac, ഒരു പ്രോ-ഇൻഫ്ലമേറ്ററി പ്രതികരണം ട്രിഗർ ചെയ്യുക (ജയിൻ et al., 2002; Kanikarla-Marie and Jain, 2015; Kurepa et al., 2012).

രക്തപ്രവാഹത്തിന്, പൊണ്ണത്തടി, കോശജ്വലന മലവിസർജ്ജനം, ന്യൂറോളജിക്കൽ രോഗം, കാൻസർ എന്നിവയിൽ GPR109A ലിഗാൻഡുകളുടെ ആന്റി-ഇൻഫ്ലമേറ്ററി റോളുകൾ അവലോകനം ചെയ്തിട്ടുണ്ട് (Graff et al., 2016). GPR109A എക്സ്പ്രഷൻ പ്രമേഹ മോഡലുകൾ, മനുഷ്യ പ്രമേഹ രോഗികൾ (ഗംഭീർ et al., 2012), ന്യൂറോ ഡീജനറേഷൻ സമയത്ത് മൈക്രോഗ്ലിയ എന്നിവയിൽ (Fu et al., 2014) RPE കോശങ്ങളിൽ വർദ്ധിപ്പിക്കുന്നു. RPE സെല്ലുകളിലെ GPR109A ഓവർ എക്സ്പ്രഷൻ വഴി ?OHB-യുടെ ആൻറി-ഇൻഫ്ലമേറ്ററി ഇഫക്റ്റുകൾ വർദ്ധിപ്പിച്ചിരിക്കുന്നു, കൂടാതെ GPR109A-യുടെ ഫാർമക്കോളജിക്കൽ ഇൻഹിബിഷൻ അല്ലെങ്കിൽ ജനിതക നോക്കൗട്ട് (Gambhir et al., 2012) വഴി റദ്ദാക്കി. ?OHB ഉം എക്സോജനസ് നിക്കോട്ടിനിക് ആസിഡും (Taggart et al., 2005), രണ്ടും TNF-ൽ വിരുദ്ധ ബാഹ്യാവിഷ്ക്കാര ഫലങ്ങൾ നൽകുന്നു? അല്ലെങ്കിൽ എൽപിഎസ്-ഇൻഡ്യൂസ്ഡ് വീക്കം പ്രോ-ഇൻഫ്ലമേറ്ററി പ്രോട്ടീനുകളുടെ (iNOS, COX-2), അല്ലെങ്കിൽ സ്രവിക്കുന്ന സൈറ്റോകൈനുകളുടെ (TNF?, IL-1?, IL-6, CCL2/MCP-1) അളവ് കുറയ്ക്കുന്നതിലൂടെ, ഭാഗികമായി NF തടയുന്നതിലൂടെ -?ബി ട്രാൻസ്‌ലോക്കേഷൻ (Fu et al., 2014; Gambhir et al., 2012). ?OHB, ER സമ്മർദ്ദവും NLRP3 ഇൻഫ്ലമസമും കുറയ്ക്കുന്നു, ആന്റിഓക്‌സിഡേറ്റീവ് സ്ട്രെസ് പ്രതികരണം സജീവമാക്കുന്നു (Bae et al., 2016; Youm et al., 2015). എന്നിരുന്നാലും, ന്യൂറോഡിജെനറേറ്റീവ് വീക്കം, GPR109A-ആശ്രിത ?OHB-മധ്യസ്ഥ സംരക്ഷണത്തിൽ MAPK പാത്ത്‌വേ സിഗ്നലിംഗ് (ഉദാ, ERK, JNK, p38) (Fu et al., 2014) പോലുള്ള കോശജ്വലന മധ്യസ്ഥർ ഉൾപ്പെടുന്നില്ല, പക്ഷേ COX-1-ആശ്രിത PGD2 ആവശ്യമായി വന്നേക്കാം. നിർമ്മാണം (റഹ്മാൻ et al., 2014). ഒരു ഇസ്കെമിക് സ്ട്രോക്ക് മോഡലിൽ (റഹ്മാൻ et al., 109) ന്യൂറോപ്രൊട്ടക്റ്റീവ് പ്രഭാവം ചെലുത്താൻ മാക്രോഫേജ് GPR2014A ആവശ്യമാണെന്നത് കൗതുകകരമാണ്, എന്നാൽ അസ്ഥിമജ്ജയിൽ നിന്ന് ലഭിക്കുന്ന NLRP3 കോശജ്വലനത്തെ തടയാനുള്ള ?OHB യുടെ കഴിവ് സ്വതന്ത്രമാണ് (നിങ്ങൾ മാക്രോഫേജുകൾ GPR109 ., 2015). മിക്ക പഠനങ്ങളും ?OHB-യെ ആൻറി-ഇൻഫ്ലമേറ്ററി ഇഫക്റ്റുകളുമായി ബന്ധപ്പെടുത്തുന്നുവെങ്കിലും, ?OHB-ഇൻഫ്ലമേറ്ററിക്ക് അനുകൂലവും കാളക്കുട്ടിയുടെ ഹെപ്പറ്റോസൈറ്റുകളിൽ ലിപിഡ് പെറോക്സിഡേഷന്റെ മാർക്കറുകൾ വർദ്ധിപ്പിക്കുന്നതുമാകാം (Shi et al., 2014). ?OHB-ന്റെ ആന്റി-വേഴ്‌സസ് പ്രോ-ഇൻഫ്ലമേറ്ററി ഇഫക്റ്റുകൾ സെൽ തരം, ?OHB കോൺസൺട്രേഷൻ, എക്സ്പോഷർ ദൈർഘ്യം, കോ-മോഡുലേറ്ററുകളുടെ സാന്നിധ്യം അല്ലെങ്കിൽ അഭാവം എന്നിവയെ ആശ്രയിച്ചിരിക്കും.

?OHB പോലെയല്ല, AcAc പ്രോ-ഇൻഫ്ലമേറ്ററി സിഗ്നലിംഗ് സജീവമാക്കിയേക്കാം. എലിവേറ്റഡ് AcAc, പ്രത്യേകിച്ച് ഉയർന്ന ഗ്ലൂക്കോസ് സാന്ദ്രത, എൻ‌എ‌ഡി‌പി‌എച്ച് ഓക്‌സിഡേസ്/ഓക്‌സിഡേറ്റീവ് സ്ട്രെസ് ഡിപൻഡന്റ് മെക്കാനിസത്തിലൂടെ എൻഡോതെലിയൽ സെൽ പരിക്കിനെ തീവ്രമാക്കുന്നു (കനികർല-മേരി ആൻഡ് ജെയിൻ, 2015). പ്രമേഹരോഗികളായ അമ്മമാരുടെ പൊക്കിൾക്കൊടിയിലെ ഉയർന്ന AcAc സാന്ദ്രത ഉയർന്ന പ്രോട്ടീൻ ഓക്സിഡേഷൻ നിരക്കും MCP-1 സാന്ദ്രതയുമായി ബന്ധപ്പെട്ടിരിക്കുന്നു (കുറേപ et al., 2012). പ്രമേഹ രോഗികളിൽ ഉയർന്ന എസിഎസി ടിഎൻഎഫുമായി ബന്ധപ്പെട്ടിട്ടുണ്ടോ? എക്സ്പ്രഷൻ (Jain et al., 2002), കൂടാതെ AcAc, പക്ഷേ അല്ല ?OHB, induced TNF?, MCP-1 എക്സ്പ്രഷൻ, ROS ശേഖരണം, U937 ഹ്യൂമൻ മോണോസൈറ്റ് സെല്ലുകളിൽ cAMP ലെവൽ കുറയുന്നു (ജയിൻ et al., 2002; Kurepa et al. ., 2012).

കെറ്റോൺ ബോഡി ആശ്രിത സിഗ്നലിംഗ് പ്രതിഭാസങ്ങൾ പലപ്പോഴും ഉയർന്ന കെറ്റോൺ ബോഡി കോൺസൺട്രേഷൻ (> 5 എംഎം) ഉപയോഗിച്ച് മാത്രമേ പ്രചോദിപ്പിക്കപ്പെടുകയുള്ളൂ, കൂടാതെ കെറ്റോണുകളെ പ്രോ- അല്ലെങ്കിൽ ആൻറി-ഇൻഫ്ലമേറ്ററി ഇഫക്റ്റുകളുമായി ബന്ധിപ്പിക്കുന്ന നിരവധി പഠനങ്ങളുടെ കാര്യത്തിലും, വ്യക്തമല്ലാത്ത സംവിധാനങ്ങളിലൂടെ. കൂടാതെ, വീക്കത്തിലെ ?OHB വേഴ്സസ് AcAc ന്റെ വൈരുദ്ധ്യാത്മക ഫലങ്ങൾ, മൈറ്റോകോൺ‌ഡ്രിയൽ റെഡോക്സ് സാധ്യതകളെ സ്വാധീനിക്കാനുള്ള AcAc/?OHB അനുപാതത്തിന്റെ കഴിവ് എന്നിവ കാരണം, സെല്ലുലാർ ഫിനോടൈപ്പുകളിൽ കെറ്റോൺ ബോഡികളുടെ പങ്ക് വിലയിരുത്തുന്ന മികച്ച പരീക്ഷണങ്ങൾ AcAc ന്റെ ഫലങ്ങളെ താരതമ്യം ചെയ്യുന്നു കൂടാതെ ? OHB വ്യത്യസ്‌ത അനുപാതത്തിലും വ്യത്യസ്‌ത സഞ്ചിത സാന്ദ്രതയിലും [ഉദാ, (സെയ്‌റ്റോ et al., 2016)]. അവസാനമായി, AcAc വാണിജ്യാടിസ്ഥാനത്തിൽ ഒരു ലിഥിയം ഉപ്പ് അല്ലെങ്കിൽ ഉപയോഗത്തിന് മുമ്പ് അടിസ്ഥാന ജലവിശ്ലേഷണം ആവശ്യമുള്ള എഥൈൽ എസ്റ്ററായി മാത്രമേ വാങ്ങാൻ കഴിയൂ. ലിഥിയം കാറ്റേഷൻ സ്വതന്ത്രമായി സിഗ്നൽ ട്രാൻസ്‌ഡക്ഷൻ കാസ്‌കേഡുകളെ പ്രേരിപ്പിക്കുന്നു (Manji et al., 1995), AcAc അയോൺ ലേബൽ ആണ്. അവസാനമായി, റേസ്മിക് d/l-?OHB ഉപയോഗിച്ചുള്ള പഠനങ്ങൾ ആശയക്കുഴപ്പത്തിലാക്കാം, കാരണം d-?OHB സ്റ്റീരിയോസോമർ മാത്രം AcAc-ലേക്ക് ഓക്സിഡൈസ് ചെയ്യാൻ കഴിയും, എന്നാൽ d-?OHB, l-?OHB എന്നിവയ്ക്ക് GPR109A വഴി ഓരോ സിഗ്നലിലും NLRP3 കോശജ്വലനത്തെ തടയാൻ കഴിയും, ലിപ്പോജെനിക് സബ്‌സ്‌ട്രേറ്റുകളായി വർത്തിക്കുന്നു.

കെറ്റോൺ ബോഡികൾ, ഓക്സിഡേറ്റീവ് സ്ട്രെസ്, ന്യൂറോപ്രൊട്ടക്ഷൻ

അമിതമായ ഉൽപ്പാദനം കൂടാതെ/അല്ലെങ്കിൽ വികലമായ ഉന്മൂലനം മൂലം ROS അധികമായി അവതരിപ്പിക്കപ്പെടുന്ന അവസ്ഥയാണ് ഓക്‌സിഡേറ്റീവ് സ്ട്രെസ് എന്ന് പറയുന്നത്. കീറ്റോൺ ബോഡികളുടെ ആന്റിഓക്‌സിഡന്റും ഓക്‌സിഡേറ്റീവ് സ്ട്രെസ് ലഘൂകരണ റോളുകളും വിട്രോയിലും വിവോയിലും, പ്രത്യേകിച്ച് ന്യൂറോപ്രൊട്ടക്ഷന്റെ പശ്ചാത്തലത്തിൽ വ്യാപകമായി വിവരിച്ചിട്ടുണ്ട്. മിക്ക ന്യൂറോണുകളും ഫാറ്റി ആസിഡുകളിൽ നിന്ന് ഉയർന്ന ഊർജ ഫോസ്ഫേറ്റുകൾ ഉൽപ്പാദിപ്പിക്കാത്തതിനാൽ കാർബോഹൈഡ്രേറ്റുകൾ കുറവായിരിക്കുമ്പോൾ കെറ്റോൺ ബോഡികളെ ഓക്സിഡൈസ് ചെയ്യുന്നു, കെറ്റോൺ ബോഡികളുടെ ന്യൂറോപ്രൊട്ടക്റ്റീവ് ഇഫക്റ്റുകൾ വളരെ പ്രധാനമാണ് (കാഹിൽ ജിഎഫ് ജൂനിയർ, 2006; എഡ്മണ്ട് et al., 1987; യാങ് et al., 1987). ഓക്‌സിഡേറ്റീവ് സ്ട്രെസ് മോഡലുകളിൽ, വൈവിധ്യമാർന്ന സെൽ സിഗ്നലിംഗ്, റെഡോക്സ് സാധ്യതകൾ അല്ലെങ്കിൽ ഉപാപചയ ആവശ്യങ്ങൾ എന്നിവ നിലനിർത്താൻ കെറ്റോൺ ബോഡി മെറ്റബോളിസത്തെ പുനഃക്രമീകരിക്കാൻ BDH1 ഇൻഡക്ഷനും SCOT സപ്രഷനും നിർദ്ദേശിക്കുന്നു (Nagao et al., 2016; Tieu et al., 2003).

കെറ്റോൺ ബോഡികൾ ന്യൂറോണുകളിലെയും കാർഡിയോമയോസൈറ്റുകളിലെയും സെല്ലുലാർ കേടുപാടുകൾ, പരിക്കുകൾ, മരണം, താഴ്ന്ന അപ്പോപ്റ്റോസിസ് എന്നിവയുടെ ഗ്രേഡുകൾ കുറയ്ക്കുന്നു (Haces et al., 2008; Maalouf et al., 2007; Nagao et al., 2016; Tieu et al., 2003). ഇൻവോക്ഡ് മെക്കാനിസങ്ങൾ വൈവിധ്യമാർന്നതും എല്ലായ്പ്പോഴും ഏകാഗ്രതയുമായി രേഖീയമായി ബന്ധപ്പെട്ടിരിക്കുന്നില്ല. കുറഞ്ഞ മില്ലിമോളാർ സാന്ദ്രത (d അല്ലെങ്കിൽ l)-?OHB സ്‌കാവെഞ്ച് ROS (ഹൈഡ്രോക്‌സിൽ അയോൺ), അതേസമയം AcAc നിരവധി ROS സ്പീഷിസുകളെ തുരത്തുന്നു, എന്നാൽ ഫിസിയോളജിക്കൽ പരിധി (IC50 20–67 mM) കവിയുന്ന സാന്ദ്രതയിൽ മാത്രം (Haces et al., 2008) . നേരെമറിച്ച്, ഇലക്ട്രോൺ ഗതാഗത ശൃംഖലയുടെ റെഡോക്സ് പൊട്ടൻഷ്യലിന്മേലുള്ള പ്രയോജനകരമായ സ്വാധീനം സാധാരണയായി d-?OHB-യുമായി ബന്ധപ്പെട്ടിരിക്കുന്ന ഒരു സംവിധാനമാണ്. മൂന്ന് കെറ്റോൺ ബോഡികളും (d/l-?OHB, AcAc) ന്യൂറോണൽ സെൽ മരണവും ഗ്ലൈക്കോളിസിസിന്റെ കെമിക്കൽ ഇൻഹിബിഷൻ വഴി ROS ശേഖരണവും കുറച്ചപ്പോൾ, d-?OHB ഉം AcAc ഉം മാത്രമാണ് ന്യൂറോണൽ ATP തകർച്ചയെ തടഞ്ഞത്. നേരെമറിച്ച്, ഹൈപ്പോഗ്ലൈസെമിക് ഇൻ വിവോ മോഡലിൽ, (d അല്ലെങ്കിൽ l)-?OHB, എന്നാൽ AcAc ഹിപ്പോകാമ്പൽ ലിപിഡ് പെറോക്‌സിഡേഷനെ തടഞ്ഞില്ല (Haces et al., 2008; Maalouf et al., 2007; Marosi et al., 2016; Murphy, 2009; Murphy, ;Tieu et al., 2003). കീറ്റോജെനിക് ഡയറ്റ് (87% കിലോ കലോറി കൊഴുപ്പും 13% പ്രോട്ടീനും) നൽകിയ എലികളെക്കുറിച്ചുള്ള vivo പഠനങ്ങളിൽ, ആന്റിഓക്‌സിഡന്റ് ശേഷിയുടെ ന്യൂറോ അനാട്ടമിക്കൽ വ്യതിയാനം പ്രകടമാക്കി (Ziegler et al., 2003), ഇവിടെ ഗ്ലൂട്ടാത്തയോൺ പെറോക്‌സിഡേസിന്റെ വർദ്ധനവോടെ ഹിപ്പോകാമ്പസിൽ ഏറ്റവും വലിയ മാറ്റങ്ങൾ കണ്ടു. ആന്റിഓക്‌സിഡന്റ് ശേഷി.

കെറ്റോജെനിക് ഡയറ്റ്, കെറ്റോൺ എസ്റ്ററുകൾ (കെറ്റോജെനിക് ഡയറ്റിന്റെയും എക്സോജനസ് കെറ്റോൺ ബോഡികളുടെയും ചികിത്സാ ഉപയോഗവും കാണുക), അല്ലെങ്കിൽ ?OHB അഡ്മിനിസ്ട്രേഷൻ ഇസ്കെമിക് സ്ട്രോക്കിന്റെ മാതൃകകളിൽ ന്യൂറോപ്രൊട്ടക്ഷൻ ചെലുത്തുന്നു (റഹ്മാൻ et al., 2014); പാർക്കിൻസൺസ് രോഗം (Tieu et al., 2003); കേന്ദ്ര നാഡീവ്യൂഹം ഓക്സിജൻ വിഷബാധ പിടിച്ചെടുക്കൽ (D'Agostino et al., 2013); അപസ്മാരം രോഗാവസ്ഥ (Yum et al., 2015); മൈറ്റോകോൺഡ്രിയൽ എൻസെഫലോമിയോപ്പതി, ലാക്റ്റിക് അസിഡോസിസ്, സ്ട്രോക്ക് പോലുള്ള (MELAS) എപ്പിസോഡുകൾ സിൻഡ്രോം (ഫ്രെ et al., 2016), അൽഷിമേഴ്‌സ് രോഗം (Cunnane and Crawford, 2003; Yin et al., 2016). നേരെമറിച്ച്, മൈറ്റോകോൺ‌ഡ്രിയൽ ബയോജെനിസിസിലും ആന്റിഓക്‌സിഡന്റ് സിഗ്നേച്ചറുകളിലും വർദ്ധനവുണ്ടായിട്ടും, അസാധാരണമായ മൈറ്റോകോൺ‌ഡ്രിയൽ ഡി‌എൻ‌എ റിപ്പയറിന്റെ ട്രാൻസ്‌ജെനിക് മൗസ് മോഡലിൽ കെറ്റോജെനിക് ഡയറ്റിലൂടെ ന്യൂറോഡിജനറേറ്റീവ് പുരോഗതിയുടെ ഹിസ്റ്റോപാത്തോളജിക്കൽ തെളിവുകൾ സമീപകാല റിപ്പോർട്ട് തെളിയിച്ചു (ലൗറിറ്റ്‌സെൻ et al., 2016). ഉയർന്ന കെറ്റോൺ ബോഡി കോൺസൺട്രേഷനുമായി സമ്പർക്കം പുലർത്തുന്നത് ഓക്സിഡേറ്റീവ് സ്ട്രെസ് ഉണ്ടാക്കുമെന്ന് മറ്റ് വൈരുദ്ധ്യ റിപ്പോർട്ടുകൾ സൂചിപ്പിക്കുന്നു. ഉയർന്ന ?OHB അല്ലെങ്കിൽ AcAc ഡോസുകൾ നൈട്രിക് ഓക്‌സൈഡ് സ്രവണം, ലിപിഡ് പെറോക്‌സിഡേഷൻ, കാളക്കുട്ടിയുടെ ഹെപ്പറ്റോസൈറ്റുകളിൽ SOD, ഗ്ലൂട്ടാത്തിയോൺ പെറോക്‌സിഡേസ്, കാറ്റലേസ് എന്നിവയുടെ കുറവ് പ്രകടിപ്പിക്കുന്നു, അതേസമയം എലി ഹെപ്പറ്റോസൈറ്റുകളിൽ MAPK പാത്ത്‌വേ ഇൻഡക്ഷൻ AcAc-ന് ആട്രിബ്യൂട്ട് ചെയ്‌തു, പക്ഷേ ?Oetalme, 2004. ; ഷി et al., 2014; Shi et al., 2016).

ഒന്നിച്ചു നോക്കിയാൽ, മിക്ക റിപ്പോർട്ടുകളും ?OHB-യെ ഓക്‌സിഡേറ്റീവ് സ്ട്രെസ് അറ്റൻയുവേഷനുമായി ബന്ധിപ്പിക്കുന്നു, കാരണം അതിന്റെ അഡ്മിനിസ്ട്രേഷൻ ROS/സൂപ്പറോക്‌സൈഡ് ഉൽപ്പാദനം തടയുന്നു, ലിപിഡ് പെറോക്‌സിഡേഷനും പ്രോട്ടീൻ ഓക്‌സിഡേഷനും തടയുന്നു, ആന്റിഓക്‌സിഡന്റ് പ്രോട്ടീൻ അളവ് വർദ്ധിപ്പിക്കുന്നു, മൈറ്റോകോൺഡ്രിയൽ ശ്വസനവും ATP ഉൽപാദനവും മെച്ചപ്പെടുത്തുന്നു (Abdelmegeed et al., 2004; Haces et al., 2008; Jain et al., 1998; Jain et al., 2002; Kanikarla-Marie and Jain, 2015; Maalouf et al., 2007; Maalouf and Rho, 2008; Marosi2016al.; Tie2003 et al., 2016; Yin et al., 2003; Ziegler et al., 2002). ഓക്സിഡേറ്റീവ് സ്ട്രെസ് ഇൻഡക്ഷനുമായി AcAc ?OHB-യെക്കാൾ നേരിട്ട് പരസ്പരബന്ധം പുലർത്തുന്നുണ്ടെങ്കിലും, ഈ ഇഫക്റ്റുകൾ എല്ലായ്‌പ്പോഴും വരാനിരിക്കുന്ന പ്രോ-ഇൻഫ്ലമേറ്ററി പ്രതികരണങ്ങളിൽ നിന്ന് എളുപ്പത്തിൽ വിഭജിക്കപ്പെടുന്നില്ല (ജെയിൻ et al., 2015; Kanikarla-Marie and Jain, 2016; Kanikarla-Marie and ജെയിൻ, 2016). കൂടാതെ, പ്ലിയോട്രോപിക് കെറ്റോജെനിക് ഡയറ്റുകൾ നൽകുന്ന പ്രത്യക്ഷമായ ആന്റിഓക്‌സിഡേറ്റീവ് ഗുണം കീറ്റോൺ ബോഡികൾ വഴി കൈമാറ്റം ചെയ്യപ്പെടില്ല, കൂടാതെ കെറ്റോൺ ബോഡികൾ നൽകുന്ന ന്യൂറോപ്രൊട്ടക്ഷൻ പൂർണ്ണമായും ഓക്സിഡേറ്റീവ് സമ്മർദ്ദത്തിന് കാരണമാകില്ല. ഉദാഹരണത്തിന്, ഗ്ലൂക്കോസ് കുറവിന്റെ സമയത്ത്, കോർട്ടിക്കൽ ന്യൂറോണുകളിലെ ഗ്ലൂക്കോസ് കുറവിന്റെ ഒരു മാതൃകയിൽ, ?OHB ഓട്ടോഫാജിക് ഫ്ലക്സിനെ ഉത്തേജിപ്പിക്കുകയും ഓട്ടോഫാഗോസോം ശേഖരണം തടയുകയും ചെയ്തു, ഇത് ന്യൂറോണൽ ഡെത്ത് കുറയുന്നതുമായി ബന്ധപ്പെട്ടിരിക്കുന്നു (Camberos-Luna et al., 3). d-?OHB കാനോനിക്കൽ ആന്റിഓക്‌സിഡന്റ് പ്രോട്ടീനുകളായ FOXO2016a, SOD, MnSOD, കാറ്റലേസ് എന്നിവയും പ്രേരിപ്പിക്കുന്നു, ഇത് എച്ച്‌ഡിഎസി ഇൻഹിബിഷനിലൂടെയാണ് (നാഗാവോ et al., 2013; Shimazu et al., XNUMX).

നോൺ-ആൽക്കഹോളിക് ഫാറ്റി ലിവർ ഡിസീസും (NAFLD) കെറ്റോൺ ബോഡി മെറ്റബോളിസവും

പൊണ്ണത്തടിയുമായി ബന്ധപ്പെട്ട NAFLD, നോൺ-ആൽക്കഹോളിക് സ്റ്റെറ്റോഹെപ്പറ്റൈറ്റിസ് (NASH) എന്നിവയാണ് പാശ്ചാത്യ രാജ്യങ്ങളിൽ കരൾ രോഗത്തിന്റെ ഏറ്റവും സാധാരണമായ കാരണങ്ങൾ (Rinella and Sanyal, 2016), കരൾ മാറ്റിവയ്ക്കലിനുള്ള ഏറ്റവും സാധാരണമായ കാരണങ്ങളിലൊന്നാണ് NASH-ഇൻഡ്യൂസ്ഡ് കരൾ പരാജയം. ഹെപ്പറ്റോസൈറ്റുകളിൽ ട്രയാസൈൽഗ്ലിസറോളുകളുടെ അധിക സംഭരണം> കരൾ ഭാരത്തിന്റെ 5% (NAFL) കരളിന്റെ പ്രവർത്തനത്തെ നശിപ്പിക്കുന്നില്ലെങ്കിലും, മനുഷ്യരിൽ NAFLD യിലേക്കുള്ള പുരോഗതി വ്യവസ്ഥാപരമായ ഇൻസുലിൻ പ്രതിരോധവും ടൈപ്പ് 2 പ്രമേഹത്തിന്റെ അപകടസാധ്യതയും തമ്മിൽ ബന്ധപ്പെട്ടിരിക്കുന്നു. ഹൃദയ സംബന്ധമായ അസുഖങ്ങളും വിട്ടുമാറാത്ത വൃക്കരോഗവും (Fabbrini et al., 2009; Targher et al., 2010; Targher and Byrne, 2013). NAFLD, NASH എന്നിവയുടെ രോഗകാരി മെക്കാനിസങ്ങൾ അപൂർണ്ണമായി മനസ്സിലാക്കിയെങ്കിലും ഹെപ്പറ്റോസൈറ്റ് മെറ്റബോളിസം, ഹെപ്പറ്റോസൈറ്റ് ഓട്ടോഫാഗി, എൻഡോപ്ലാസ്മിക് റെറ്റിക്യുലം സ്ട്രെസ്, ഹെപ്പാറ്റിക് ഇമ്മ്യൂൺ സെൽ പ്രവർത്തനം, അഡിപ്പോസ് ടിഷ്യു വീക്കം, വ്യവസ്ഥാപരമായ കോശജ്വലന മധ്യസ്ഥർ (Fabbrini et al., Chalasanisuka, 2009; Targher et al., 2013; Yang et al., 2010). കാർബോഹൈഡ്രേറ്റ്, ലിപിഡ്, അമിനോ ആസിഡ് മെറ്റബോളിസത്തിന്റെ തടസ്സങ്ങൾ മനുഷ്യരിലും മാതൃകാ ജീവികളിലും പൊണ്ണത്തടി, പ്രമേഹം, NAFLD എന്നിവയിൽ സംഭവിക്കുകയും സംഭാവന ചെയ്യുകയും ചെയ്യുന്നു [അവലോകനം ചെയ്തത് (Farese et al., 2010; Lin and Accili, 2012; Newgard, 2011; Samuel and Samuel and 2012) ഷുൽമാൻ, 2012; സൺ ആൻഡ് ലാസർ, 2013)]. സൈറ്റോപ്ലാസ്മിക് ലിപിഡ് മെറ്റബോളിസത്തിലെ ഹെപ്പറ്റോസൈറ്റ് അസാധാരണതകൾ സാധാരണയായി NAFLD (Fabbrini et al., 2010b) യിൽ നിരീക്ഷിക്കപ്പെടുമ്പോൾ, കൊഴുപ്പുകളുടെ ഓക്‌സിഡേറ്റീവ് ഡിസ്പോസൽ നിയന്ത്രിക്കുന്ന മൈറ്റോകോൺഡ്രിയൽ മെറ്റബോളിസത്തിന്റെ പങ്ക് NAFLD രോഗകാരിയിൽ വ്യക്തമല്ല. മൈറ്റോകോൺഡ്രിയൽ മെറ്റബോളിസത്തിന്റെ അസാധാരണതകൾ NAFLD/NASH രോഗകാരികളിൽ സംഭവിക്കുകയും സംഭാവന ചെയ്യുകയും ചെയ്യുന്നു (Hyotylainen et al., 2016; Serviddio et al., 2011; Serviddio et al., 2008; Wei et al., 2008). പൊതുവായവയുണ്ട് (ഫെലിഗ് എറ്റ്., 1974; ഇയോസോ എറ്റ്., 2010; കോലിയാക്കി എറ്റ്., 2015; സതപതി et al., 2015; Satapati et al., 2012; Sunny et al., 2011) എന്നാൽ യൂണിഫോം അല്ല കോലിയാക്കിയും റോഡനും, 2013; പെറി et al., 2016; Rector et al., 2010) ബോണഫൈഡ് NASH, ഹെപ്പാറ്റിക് മൈറ്റോകോണ്ട്രിയൽ ഓക്‌സിഡേഷൻ, പ്രത്യേകിച്ച് കൊഴുപ്പ് ഓക്‌സിഡേഷൻ എന്നിവ വികസിപ്പിക്കുന്നതിന് മുമ്പ്, അമിതവണ്ണത്തിൽ വ്യവസ്ഥാപരമായ പ്രതിരോധം വർദ്ധിപ്പിക്കുമെന്ന് സമവായം. , കൂടാതെ NAFLD. NAFLD പുരോഗമിക്കുമ്പോൾ, വ്യക്തിഗത മൈറ്റോകോൺ‌ഡ്രിയകൾക്കിടയിൽ പോലും ഓക്‌സിഡേറ്റീവ് കപ്പാസിറ്റി ഹെറ്ററോജെനിറ്റി ഉയർന്നുവരുകയും ആത്യന്തികമായി ഓക്‌സിഡേറ്റീവ് ഫംഗ്‌ഷൻ തകരാറിലാകുകയും ചെയ്യും (കോലിയാക്കി et al., 2015; Rector et al., 2010; Satapati et al., 2008etal; ., 2012).

ഹെപ്പാറ്റിക് ഫാറ്റ് ഓക്സീകരണത്തിനുള്ള പ്രോക്സിയായി കെറ്റോജെനിസിസ് ഉപയോഗിക്കാറുണ്ട്. മൃഗങ്ങളുടെ മാതൃകകളിലും മനുഷ്യരിലും NAFLD പുരോഗമിക്കുമ്പോൾ കെറ്റോജെനിസിസിന്റെ തകരാറുകൾ ഉയർന്നുവരുന്നു. അപൂർണ്ണമായി നിർവചിക്കപ്പെട്ട സംവിധാനങ്ങളിലൂടെ, ഹൈപ്പർഇൻസുലിനീമിയ കെറ്റോജെനിസിസിനെ അടിച്ചമർത്തുന്നു, മെലിഞ്ഞ നിയന്ത്രണങ്ങളുമായി താരതമ്യം ചെയ്യുമ്പോൾ ഹൈപ്പോകെറ്റോണീമിയയ്ക്ക് കാരണമാകാം (ബെർഗ്മാൻ et al., 2007; Bickerton et al., 2008; Sunny et al., 2012etal., 2009 , 2011; വൈസ് et al., 2005). എന്നിരുന്നാലും, NAFLD പ്രവചിക്കുന്നതിനുള്ള കെറ്റോൺ ബോഡി കോൺസൺട്രേഷനുകളുടെ രക്തചംക്രമണത്തിന്റെ കഴിവ് വിവാദപരമാണ് (M'nnisté et al., 2015; Sanyal et al., 2001). അനിമൽ മോഡലുകളിലെ ശക്തമായ ക്വാണ്ടിറ്റേറ്റീവ് മാഗ്നറ്റിക് റെസൊണൻസ് സ്പെക്ട്രോസ്കോപ്പിക് രീതികൾ, മിതമായ ഇൻസുലിൻ പ്രതിരോധത്തോടുകൂടിയ കെറ്റോൺ വിറ്റുവരവ് നിരക്ക് വർദ്ധിപ്പിച്ചതായി വെളിപ്പെടുത്തി, എന്നാൽ കൂടുതൽ ഗുരുതരമായ ഇൻസുലിൻ പ്രതിരോധം കൊണ്ട് കുറഞ്ഞ നിരക്കുകൾ പ്രകടമായി (ശതപതി et al., 2012; Sunny et al., 2010). ഫാറ്റി ലിവർ ഉള്ള പൊണ്ണത്തടിയുള്ള മനുഷ്യരിൽ, കെറ്റോജെനിക് നിരക്ക് സാധാരണമാണ് (ബിക്കർടൺ et al., 2008; Sunny et al., 2011), അതിനാൽ, ഹെപ്പറ്റോസൈറ്റുകൾക്കുള്ളിലെ വർദ്ധിച്ച ഫാറ്റി ആസിഡ് ലോഡുമായി താരതമ്യപ്പെടുത്തുമ്പോൾ കെറ്റോജെനിസിസിന്റെ നിരക്ക് കുറയുന്നു. തൽഫലമായി, ?-ഓക്‌സിഡേഷൻ-ഡിറൈവ്ഡ് അസറ്റൈൽ-കോഎ, ടിസിഎ സൈക്കിളിലെ ടെർമിനൽ ഓക്‌സിഡേഷനിലേക്ക് നയിക്കപ്പെടാം, ടെർമിനൽ ഓക്‌സിഡേഷൻ വർദ്ധിപ്പിക്കുന്നു, അനാപ്‌ലെറോസിസ്/കാറ്റപ്ലറോസിസ് വഴിയുള്ള ഫോസ്‌ഫോനോൾപൈറുവേറ്റ്-ഡ്രവൺ ഗ്ലൂക്കോണോജെനിസിസ്, ഓക്‌സിഡേറ്റീവ് സ്‌ട്രെസ്. അസറ്റൈൽ-കോഎ മൈറ്റോകോണ്ട്രിയയിൽ നിന്ന് ലിപ്പോജെനിസിസിന്റെ മുൻഗാമിയായ സിട്രേറ്റായി കയറ്റുമതി ചെയ്യപ്പെടാനും സാധ്യതയുണ്ട് (ചിത്രം 4) (സതപതി et al., 2015; Satapati et al., 2012; Solinas et al., 2015). കെറ്റോജെനിസിസ് ഇൻസുലിനോടോ നീണ്ടുനിൽക്കുന്ന അമിതവണ്ണത്തോടോ ഉള്ള ഉപവാസത്തോട് പ്രതികരിക്കുന്നില്ലെങ്കിലും (സതപതി et al., 2012), ഇതിന്റെ അടിസ്ഥാന സംവിധാനങ്ങളും താഴത്തെ അനന്തരഫലങ്ങളും അപൂർണ്ണമായി മനസ്സിലാക്കപ്പെട്ടിരിക്കുന്നു. mTORC1 ഇൻസുലിൻ സിഗ്നലിംഗിന് താഴെയുള്ള രീതിയിൽ കെറ്റോജെനിസിസിനെ അടിച്ചമർത്തുന്നതായി സമീപകാല തെളിവുകൾ സൂചിപ്പിക്കുന്നു (കുസെജോവ et al., 2016), ഇത് mTORC1 PPAR?-മെഡിയേറ്റഡ് Hmgcs2 ഇൻഡക്ഷൻ (Sengupta et al.) (സെൻഗുപ്ത 2010) തടയുന്നു. HMGCS2, SCOT/OXCT1 എന്നിവയുടെ നിയന്ത്രണവും കാണുക).

ഞങ്ങളുടെ ഗ്രൂപ്പിൽ നിന്നുള്ള പ്രാഥമിക നിരീക്ഷണങ്ങൾ, കെറ്റോജെനിക് അപര്യാപ്തതയുടെ ഹെപ്പാറ്റിക്ക് പ്രതികൂലമായ പ്രത്യാഘാതങ്ങൾ നിർദ്ദേശിക്കുന്നു (Cotter et al., 2014). കാർബോഹൈഡ്രേറ്റ് നിറഞ്ഞതും അതുവഴി കെറ്റോജെനിക് അല്ലാത്തതുമായ അവസ്ഥകളിൽ പോലും കെറ്റോജെനിസിസ് തകരാറിലായത് അസാധാരണമായ ഗ്ലൂക്കോസ് മെറ്റബോളിസത്തിന് കാരണമാകുകയും സ്റ്റീറ്റോഹെപ്പറ്റൈറ്റിസിനെ പ്രകോപിപ്പിക്കുകയും ചെയ്യുന്നു എന്ന സിദ്ധാന്തം പരിശോധിക്കാൻ, ആന്റിസെൻസ് ടാർഗെറ്റുചെയ്‌ത ഒലിഗോന്യൂക്ലിയോടൈഡുകളുടെ (ASOnucleotides) പ്രയോഗത്തിലൂടെ ഞങ്ങൾ അടയാളപ്പെടുത്തിയ കെറ്റോജെനിക് അപര്യാപ്തതയുടെ ഒരു മൗസ് മോഡൽ സൃഷ്ടിച്ചു. Hmgcs2. കുറഞ്ഞ കൊഴുപ്പ് കുറഞ്ഞ ചൗ ഭക്ഷണമുള്ള മുതിർന്ന എലികളിൽ HMGCS2 ന്റെ നഷ്ടം നേരിയ ഹൈപ്പർ ഗ്ലൈസീമിയയ്ക്ക് കാരണമാവുകയും നൂറുകണക്കിന് ഹെപ്പാറ്റിക് മെറ്റബോളിറ്റുകളുടെ ഉത്പാദനം ഗണ്യമായി വർദ്ധിപ്പിക്കുകയും ചെയ്തു, ഇവയുടെ ഒരു കൂട്ടം ലിപ്പോജെനിസിസ് സജീവമാക്കൽ ശക്തമായി നിർദ്ദേശിച്ചു. അപര്യാപ്തമായ കെറ്റോജെനിസിസ് ഉള്ള എലികൾക്ക് ഉയർന്ന കൊഴുപ്പ് ഭക്ഷണം നൽകുന്നത് ഹെപ്പറ്റോസൈറ്റുകളുടെ വ്യാപകമായ പരിക്കിനും വീക്കത്തിനും കാരണമായി. (i) കെറ്റോജെനിസിസ് ഒരു നിഷ്ക്രിയ ഓവർഫ്ലോ പാത്ത്‌വേ അല്ല, മറിച്ച് ഹെപ്പാറ്റിക്, ഇന്റഗ്രേറ്റഡ് ഫിസിയോളജിക്കൽ ഹോമിയോസ്റ്റാസിസിലെ ചലനാത്മക നോഡ്, (ii) NAFLD/NASH എന്നിവ ലഘൂകരിക്കാനുള്ള വിവേകപൂർണ്ണമായ കെറ്റോജെനിക് വർദ്ധനയും ഹെപ്പാറ്റിക് ഗ്ലൂക്കോസ് മെറ്റബോളിസത്തിന്റെ അപചയത്തിന് യോഗ്യമാണ് എന്ന കേന്ദ്ര അനുമാനങ്ങളെ ഈ കണ്ടെത്തലുകൾ പിന്തുണയ്ക്കുന്നു. .

വൈകല്യമുള്ള കെറ്റോജെനിസിസ് കരൾ തകരാറിനും മാറ്റം വരുത്തിയ ഗ്ലൂക്കോസ് ഹോമിയോസ്റ്റാസിസിനും എങ്ങനെ കാരണമാകും? കുറ്റവാളി കെറ്റോജെനിക് ഫ്ളക്സിന്റെ കുറവാണോ അതോ കെറ്റോണുകൾ തന്നെയാണോ എന്നതാണ് പ്രഥമ പരിഗണന. n-3 പോളിഅൺസാച്ചുറേറ്റഡ് ഫാറ്റി ആസിഡുകളോടുള്ള പ്രതികരണമായി കെറ്റോൺ ബോഡികൾ ഓക്സിഡേറ്റീവ് സ്ട്രെസ്-ഇൻഡ്യൂസ്ഡ് ഹെപ്പാറ്റിക്ക് ക്ഷതം ലഘൂകരിക്കുമെന്ന് ഒരു സമീപകാല റിപ്പോർട്ട് സൂചിപ്പിക്കുന്നു (പാവ്ലാക്ക് et al., 2015). ഹെപ്പറ്റോസൈറ്റുകളിലെ SCOT പദപ്രയോഗത്തിന്റെ അഭാവം മൂലം, കെറ്റോൺ ബോഡികൾ ഓക്‌സിഡൈസ് ചെയ്യപ്പെടുന്നില്ല, പക്ഷേ അവ ലിപ്പോജെനിസിസിന് സംഭാവന നൽകുകയും അവയുടെ ഓക്‌സിഡേഷനിൽ നിന്ന് സ്വതന്ത്രമായി വിവിധതരം സിഗ്നലിംഗ് റോളുകൾ നൽകുകയും ചെയ്യുന്നു (കീറ്റോൺ ബോഡികളുടെ ഓക്‌സിഡേറ്റീവ് അല്ലാത്ത മെറ്റബോളിക് ഫേറ്റ്‌സും ?OHB എന്നതും കാണുക ഒരു സിഗ്നലിംഗ് മീഡിയറ്റർ). ഹെപ്പറ്റോസൈറ്റ്-ഉത്പന്നമായ കെറ്റോൺ ബോഡികൾ, സ്റ്റെലേറ്റ് സെല്ലുകളും കുപ്ഫെർ സെൽ മാക്രോഫേജുകളും ഉൾപ്പെടെ, ഹെപ്പാറ്റിക് അസിനസിനുള്ളിലെ അയൽ കോശ തരങ്ങൾക്ക് ഒരു സിഗ്നൽ കൂടാതെ/അല്ലെങ്കിൽ മെറ്റാബോലൈറ്റായി പ്രവർത്തിക്കാനും സാധ്യതയുണ്ട്. ലഭ്യമായ പരിമിതമായ സാഹിത്യങ്ങൾ സൂചിപ്പിക്കുന്നത് മാക്രോഫേജുകൾക്ക് കെറ്റോൺ ബോഡികളെ ഓക്സിഡൈസ് ചെയ്യാൻ കഴിയില്ല, ഇത് ക്ലാസിക്കൽ മെത്തഡോളജികൾ ഉപയോഗിച്ചാണ് അളക്കുന്നത്, പെരിറ്റോണിയൽ മാക്രോഫേജുകളിൽ മാത്രമാണ് (Newsholme et al., 1986; Newsholme et al., 1987), ഇത് വീണ്ടും സംഭവിക്കുമെന്ന് സൂചിപ്പിക്കുന്നു. അസ്ഥിമജ്ജയിൽ നിന്ന് ഉരുത്തിരിഞ്ഞ മാക്രോഫേജുകളിൽ (Youm et al., 2015) സമൃദ്ധമായ SCOT എക്സ്പ്രഷൻ നൽകിയാൽ വിലയിരുത്തൽ ഉചിതമാണ്.

ഹെപ്പറ്റോസൈറ്റ് കെറ്റോജെനിക് ഫ്ലക്സും സൈറ്റോപ്രൊട്ടക്റ്റീവ് ആയിരിക്കാം. സാല്യൂട്ടറി മെക്കാനിസങ്ങൾ കെറ്റോജെനിസിസിനെ ആശ്രയിക്കുന്നില്ലെങ്കിലും, കുറഞ്ഞ കാർബോഹൈഡ്രേറ്റ് കെറ്റോജെനിക് ഡയറ്റുകൾ NAFLD യുടെ മെച്ചപ്പെടുത്തലുമായി ബന്ധപ്പെട്ടിരിക്കുന്നു (ബ്രൗണിംഗ് et al., 2011; Foster et al., 2010; Kani et al., 2014; Schugar and Crawford) . ഞങ്ങളുടെ നിരീക്ഷണങ്ങൾ സൂചിപ്പിക്കുന്നത് ഹെപ്പറ്റോസൈറ്റ് കെറ്റോജെനിസിസ് ടിസിഎ സൈക്കിൾ ഫ്ലക്സ്, അനാപ്ലെറോട്ടിക് ഫ്ലക്സ്, ഫോസ്ഫോനോൾപൈറുവേറ്റ്-ഡെറൈവ്ഡ് ഗ്ലൂക്കോണോജെനിസിസ് (കോട്ടർ et al., 2012), ഗ്ലൈക്കോജൻ വിറ്റുവരവ് എന്നിവയെ ഫീഡ്ബാക്ക് ചെയ്യുകയും നിയന്ത്രിക്കുകയും ചെയ്തേക്കാം. കെറ്റോജെനിക് തകരാറ് ടിസിഎ ഫ്ലക്സ് വർദ്ധിപ്പിക്കാൻ അസറ്റൈൽ-കോഎയെ നയിക്കുന്നു, ഇത് കരളിൽ വർദ്ധിച്ച ROS-മധ്യസ്ഥതയുള്ള പരിക്കുമായി ബന്ധപ്പെട്ടിരിക്കുന്നു (സതപതി et al., 2014; Satapati et al., 2015); സൈറ്റോടോക്സിക് തെളിയിക്കാൻ കഴിയുന്ന ഡി നോവോ സിന്തസൈസ്ഡ് ലിപിഡ് സ്പീഷീസിലേക്ക് കാർബണിനെ വ്യതിചലിപ്പിക്കാൻ നിർബന്ധിക്കുന്നു; NAD+ ലേക്ക് NADH റീ-ഓക്‌സിഡേഷൻ തടയുന്നു (Cotter et al., 2012) (ചിത്രം 2014). ഒരുമിച്ച് എടുത്താൽ, ആപേക്ഷിക കെറ്റോജെനിക് അപര്യാപ്തത തെറ്റായി മാറുന്ന, ഹൈപ്പർ ഗ്ലൈസീമിയയ്ക്ക് കാരണമാകുന്ന, സ്റ്റീറ്റോഹെപ്പറ്റൈറ്റിസിനെ പ്രകോപിപ്പിക്കുന്ന, ഈ സംവിധാനങ്ങൾ മനുഷ്യ NAFLD/NASH-ൽ പ്രവർത്തിക്കുന്നുണ്ടോ എന്നതിനെ നേരിടാൻ ഭാവിയിലെ പരീക്ഷണങ്ങൾ ആവശ്യമാണ്. എപ്പിഡെമിയോളജിക്കൽ തെളിവുകൾ സൂചിപ്പിക്കുന്നത് പോലെ, സ്റ്റീറ്റോഹെപ്പറ്റൈറ്റിസ് പുരോഗമിക്കുമ്പോൾ കെറ്റോജെനിസിസ് തകരാറിലായതായി (എംബേഡ് et al., 4; Marinou et al., 2016; M'nnisté et al., 2011; Pramfalk et al., 2015; Safaei 2015) ഹെപ്പാറ്റിക് കെറ്റോജെനിസിസ് വർദ്ധിപ്പിക്കുന്ന ചികിത്സകൾ ഗുണകരമാണെന്ന് തെളിയിക്കും (ഡെഗിറോലാമോ et al., 2016; Honda et al., 2016).

കെറ്റോൺ ബോഡികളും ഹൃദയ പരാജയവും (HF)

ഉപാപചയ നിരക്ക് പ്രതിദിനം 400 കിലോ കലോറി/കിലോയിൽ കൂടുതലും, പ്രതിദിനം 6-35 കിലോഗ്രാം എടിപി വിറ്റുവരവും ഉള്ളതിനാൽ, ഏറ്റവും ഉയർന്ന ഊർജ്ജ ചെലവും ഓക്സിഡേറ്റീവ് ഡിമാൻഡും ഉള്ള അവയവമാണ് ഹൃദയം (അഷ്റഫിയൻ et al., 2007; Wang et al., 2010b). മയോകാർഡിയൽ എനർജി വിറ്റുവരവിന്റെ ഭൂരിഭാഗവും മൈറ്റോകോൺഡ്രിയയ്ക്കുള്ളിലാണ്, ഈ വിതരണത്തിന്റെ 70% എഫ്എഒയിൽ നിന്നാണ് ഉത്ഭവിക്കുന്നത്. ഹൃദയം സാധാരണ അവസ്ഥയിൽ സർവ്വവ്യാപിയും വഴക്കമുള്ളതുമാണ്, എന്നാൽ പാത്തോളജിക്കൽ ആയി പുനർനിർമ്മിക്കുന്ന ഹൃദയവും (ഉദാഹരണത്തിന്, രക്താതിമർദ്ദം അല്ലെങ്കിൽ മയോകാർഡിയൽ ഇൻഫ്രാക്ഷൻ കാരണം) പ്രമേഹ ഹൃദയവും ഓരോന്നും ഉപാപചയപരമായി അയവുള്ളതായിത്തീരുന്നു (ബാലസ്സെ ആൻഡ് ഫെറി, 1989; BING, 1954; Fukao et al., 2004. Lopaschuk et al., 2010; Taegtmeyer et al., 1980; Taegtmeyer et al., 2002; Young et al., 2002). വാസ്‌തവത്തിൽ, മൗസ് മോഡലുകളിലെ ഹൃദയ ഇന്ധന ഉപാപചയത്തിന്റെ ജനിതകമായി പ്രോഗ്രാം ചെയ്‌ത അസാധാരണത്വങ്ങൾ കാർഡിയോമയോപ്പതിയെ പ്രകോപിപ്പിക്കുന്നു (Carley et al., 2014; Neubauer, 2007). ഫിസിയോളജിക്കൽ അവസ്ഥയിൽ, ഫാറ്റി ആസിഡിന്റെയും ഗ്ലൂക്കോസ് ഓക്സിഡേഷന്റെയും ചെലവിൽ സാധാരണ ഹൃദയങ്ങൾ അവയുടെ ഡെലിവറിക്ക് ആനുപാതികമായി കെറ്റോൺ ബോഡികളെ ഓക്സിഡൈസ് ചെയ്യുന്നു, കൂടാതെ മയോകാർഡിയം ഒരു യൂണിറ്റ് പിണ്ഡത്തിന് ഏറ്റവും ഉയർന്ന കെറ്റോൺ ബോഡി ഉപഭോക്താവാണ് (BING, 1954; Crawford et al., 2009; GARLAND et al. ., 1962; ഹാസൽബൈങ്ക് et al., 2003; ജെഫ്രി et al., 1995; Pelletier et al., 2007; Tardif et al., 2001; Yan et al., 2009). ഫാറ്റി ആസിഡ് ഓക്‌സിഡേഷനുമായി താരതമ്യപ്പെടുത്തുമ്പോൾ, കെറ്റോൺ ബോഡികൾ കൂടുതൽ ഊർജ്ജസ്വലമായ കാര്യക്ഷമതയുള്ളവയാണ്, ഓരോ ഓക്‌സിജന്റെ തന്മാത്രയിലും (P/O അനുപാതം) ATP സംശ്ലേഷണത്തിന് കൂടുതൽ ഊർജം ലഭ്യമാകുന്നു (Kashiwaya et al., 2010; Sato et al., 1995; Veech, 2004) . കെറ്റോൺ ബോഡി ഓക്‌സിഡേഷൻ FAO-യെക്കാൾ ഉയർന്ന ഊർജ്ജം നൽകുന്നു, ഇത് ubiquinone ഓക്‌സിഡൈസ് ചെയ്‌തിരിക്കുന്നു, ഇത് ഇലക്‌ട്രോൺ ഗതാഗത ശൃംഖലയിൽ റെഡോക്‌സ് സ്‌പാൻ ഉയർത്തുകയും ATP സമന്വയിപ്പിക്കാൻ കൂടുതൽ ഊർജ്ജം ലഭ്യമാക്കുകയും ചെയ്യുന്നു (Sato et al., 1995; Veech, 2004). കെറ്റോൺ ബോഡികളുടെ ഓക്‌സിഡേഷൻ ROS ഉൽപ്പാദനത്തെയും അതുവഴി ഓക്‌സിഡേറ്റീവ് സ്ട്രെസിനെയും വെട്ടിക്കുറച്ചേക്കാം (Veech, 2004).

പ്രാഥമിക ഇടപെടലും നിരീക്ഷണ പഠനങ്ങളും ഹൃദയത്തിലെ കെറ്റോൺ ബോഡികളുടെ സാദ്ധ്യതയുള്ള സാല്യൂറ്ററി പങ്കിനെ സൂചിപ്പിക്കുന്നു. പരീക്ഷണാത്മക ഇസ്കെമിയ/റിപ്പർഫ്യൂഷൻ പരിക്കിന്റെ പശ്ചാത്തലത്തിൽ, ഹൃദയത്തിലെ മൈറ്റോകോൺ‌ഡ്രിയൽ സമൃദ്ധിയുടെ വർദ്ധനവ് അല്ലെങ്കിൽ നിർണായക ഫോസ്‌ഫോറി ഓക്‌സിഡേറ്റീവ് ഓക്‌സിഡേറ്റീവ് ഓക്‌സിഡേറ്റീവ് നിയന്ത്രണം മൂലം കെറ്റോൺ ബോഡികൾ സാധ്യതയുള്ള കാർഡിയോപ്രൊട്ടക്റ്റീവ് ഇഫക്റ്റുകൾ (അൽ-സെയ്‌ദ് et al., 2007; Wang et al., 2008) നൽകി. മധ്യസ്ഥർ (Snorek et al., 2012; Zou et al., 2002). എലികളുടെയും (Aubert et al., 2016) മനുഷ്യരുടെയും (Bedi et al., 2016) കെറ്റോൺ ബോഡി ഉപയോഗം വർദ്ധിക്കുന്നതായി സമീപകാല പഠനങ്ങൾ സൂചിപ്പിക്കുന്നു (BING, 1954; Fukao et al., 2000; ജനാർദൻ et al., 2011; Longo et al., 2004; Rudolph and Schinz, 1973; Tildon and Cornblath, 1972). ഹൃദയസ്തംഭനമുള്ള രോഗികളിൽ രക്തചംക്രമണ കെറ്റോൺ ബോഡി സാന്ദ്രത വർദ്ധിക്കുന്നു, സമ്മർദ്ദം നിറയ്ക്കുന്നതിന് നേർ അനുപാതത്തിൽ, നിരീക്ഷണങ്ങളും അവയുടെ മെക്കാനിസവും പ്രാധാന്യവും അജ്ഞാതമായി തുടരുന്നു (കുപാരി et al., 1995; Lommi et al., 1996; Lommi et al., 1997; Neely et al. ., 1972), എന്നാൽ കാർഡിയോമയോസൈറ്റുകളിലെ സെലക്ടീവ് SCOT കുറവുള്ള എലികൾ ത്വരിതപ്പെടുത്തിയ പാത്തോളജിക്കൽ വെൻട്രിക്കുലാർ പുനർനിർമ്മാണവും ശസ്ത്രക്രിയയിലൂടെ പ്രഷർ ഓവർലോഡ് പരിക്കിന് പ്രതികരണമായി ROS ഒപ്പുകളും പ്രദർശിപ്പിക്കുന്നു (Schugar et al., 2014).

പ്രമേഹ ചികിത്സയിലെ സമീപകാല കൗതുകകരമായ നിരീക്ഷണങ്ങൾ മയോകാർഡിയൽ കെറ്റോൺ മെറ്റബോളിസവും പാത്തോളജിക്കൽ വെൻട്രിക്കുലാർ പുനർനിർമ്മാണവും തമ്മിലുള്ള ഒരു സാധ്യതയുള്ള ബന്ധം വെളിപ്പെടുത്തിയിട്ടുണ്ട് (ചിത്രം 5). വൃക്കസംബന്ധമായ പ്രോക്സിമൽ ട്യൂബുലാർ സോഡിയം/ഗ്ലൂക്കോസ് കോ-ട്രാൻസ്പോർട്ടർ 2 (SGLT2i) തടയുന്നത് മനുഷ്യരിൽ രക്തചംക്രമണം ചെയ്യുന്ന കെറ്റോൺ ബോഡി സാന്ദ്രത വർദ്ധിപ്പിക്കുന്നു (Ferrannini et al., 2016a; Inagaki et al., 2015) കൂടാതെ എലികൾ (Suzuki 2014., വഴി) വർദ്ധിച്ചു ഹെപ്പാറ്റിക് കെറ്റോജെനിസിസ് (ഫെറാന്നിനി മറ്റുള്ളവരും, 2014; ഫെറാനിനിയും മറ്റുള്ളവരും., 2016a; കാറ്റ്‌സും ലെയ്‌റ്ററും, 2015; മുതലിയാർ മറ്റുള്ളവരും., 2015). അതിശയകരമെന്നു പറയട്ടെ, ഈ ഏജന്റുമാരിൽ ഒരാളെങ്കിലും HF ഹോസ്പിറ്റലൈസേഷൻ കുറച്ചു (ഉദാ. EMPA-REG ഔട്ട്‌കോം ട്രയൽ വെളിപ്പെടുത്തിയതുപോലെ), ഹൃദയസംബന്ധമായ മരണനിരക്ക് മെച്ചപ്പെടുത്തി (Fitchett et al., 2016; Sonesson et al., 2016; Wu et al., 2016a ; Zinman et al., 2015). ലിങ്ക് ചെയ്ത SGLT2i-ലേക്കുള്ള പ്രയോജനകരമായ HF ഫലങ്ങളുടെ പിന്നിലെ ഡ്രൈവർ മെക്കാനിസങ്ങൾ സജീവമായി ചർച്ച ചെയ്യപ്പെടുമ്പോൾ, കെറ്റോസിസ് ഉൾപ്പെടെയുള്ള അതിജീവന ആനുകൂല്യം ബഹുവിധ ഘടകങ്ങളാണ്, മാത്രമല്ല ഭാരം, രക്തസമ്മർദ്ദം, ഗ്ലൂക്കോസ്, യൂറിക് ആസിഡ് അളവ്, ധമനികളുടെ കാഠിന്യം, സഹാനുഭൂതി നാഡീവ്യൂഹം, ഓസ്മോട്ടിക് ഡൈയൂറിസിസ് / പ്ലാസ്മയുടെ അളവ് കുറയുന്നു, ഹെമറ്റോക്രിറ്റിന്റെ വർദ്ധനവ് (റാസ് ആൻഡ് കാൻ, 2016; വല്ലോൻ ആൻഡ് തോംസൺ, 2016). ഒരുമിച്ച് എടുത്താൽ, എച്ച്എഫ് രോഗികളിലോ എച്ച്എഫ് വികസിപ്പിക്കാനുള്ള ഉയർന്ന അപകടസാധ്യതയുള്ളവരിലോ കെറ്റോണീമിയ ചികിത്സാപരമായി വർദ്ധിക്കുന്നു എന്ന ആശയം വിവാദമായി തുടരുന്നു, പക്ഷേ പ്രീ-ക്ലിനിക്കൽ, ക്ലിനിക്കൽ പഠനങ്ങളിൽ സജീവമായ അന്വേഷണത്തിലാണ് (ഫെറാന്നിനി et al., 2016b; Kolwicz et al., 2016; ലോപസ്‌ചുക്കും വെർമയും, 2016; മുതലിയാർ തുടങ്ങിയവർ, 2016; ടേഗ്റ്റ്മെയർ, 2016).

കാൻസർ ബയോളജിയിലെ കെറ്റോൺ ബോഡികൾ

കെറ്റോൺ ബോഡികളും ക്യാൻസറും തമ്മിലുള്ള ബന്ധം അതിവേഗം ഉയർന്നുവരുന്നു, എന്നാൽ മൃഗങ്ങളുടെ മാതൃകകളിലും മനുഷ്യരിലും നടത്തിയ പഠനങ്ങൾ വ്യത്യസ്തമായ നിഗമനങ്ങളിൽ എത്തിച്ചേർന്നു. കെറ്റോൺ മെറ്റബോളിസം ചലനാത്മകവും പോഷകസംവിധാനവുമായി പ്രതികരിക്കുന്നതുമായതിനാൽ, കൃത്യമായ മാർഗ്ഗനിർദ്ദേശമുള്ള പോഷകാഹാര ചികിത്സകൾക്കുള്ള സാധ്യതയുള്ളതിനാൽ ക്യാൻസറുമായുള്ള ജൈവബന്ധങ്ങൾ പിന്തുടരാൻ ഇത് വശീകരിക്കുന്നു. ദ്രുതഗതിയിലുള്ള കോശങ്ങളുടെ വ്യാപനവും വളർച്ചയും നിലനിർത്തുന്നതിനായി കാൻസർ കോശങ്ങൾ മെറ്റബോളിക് റീപ്രോഗ്രാമിംഗിന് വിധേയമാകുന്നു (DeNicola and Cantley, 2015; Pavlova and Thompson, 2016). കാൻസർ സെൽ മെറ്റബോളിസത്തിലെ ക്ലാസിക്കൽ വാർബർഗ് പ്രഭാവം, ഊർജ്ജം കൈമാറ്റം ചെയ്യുന്നതിനും ഓക്സിഡേറ്റീവ് ഫോസ്ഫോറിലേഷനെയും പരിമിതമായ മൈറ്റോകോൺ‌ഡ്രിയൽ ശ്വസനത്തെയും ആശ്രയിക്കുന്നതിനും നഷ്ടപരിഹാരം നൽകുന്നതിനും ഗ്ലൈക്കോളിസിസിന്റെയും ലാക്റ്റിക് ആസിഡ് അഴുകലിന്റെയും പ്രധാന പങ്കിൽ നിന്നാണ് (De Feyter et al., 2016; Grabacka et al., 2016; 2015; കാങ് et al., 2014; Poff et al., 2014; ശുക്ല et al., 2016). ഗ്ലൂക്കോസ് കാർബൺ പ്രാഥമികമായി നയിക്കപ്പെടുന്നത് ഗ്ലൈക്കോളിസിസ്, പെന്റോസ് ഫോസ്ഫേറ്റ് പാത, ലിപ്പോജെനിസിസ് എന്നിവയിലൂടെയാണ്, ഇത് ട്യൂമർ ബയോമാസ് വിപുലീകരണത്തിന് ആവശ്യമായ ഇന്റർമീഡിയറ്റുകൾ നൽകുന്നു (Grabacka et al., 2014; ശുക്ല et al., 2015; Yoshii et al., 2016). അസെറ്റേറ്റ്, ഗ്ലൂട്ടാമൈൻ, അസ്പാർട്ടേറ്റ് എന്നിവയുൾപ്പെടെയുള്ള ഇതര ഇന്ധന സ്രോതസ്സുകളെ ചൂഷണം ചെയ്യാനുള്ള കഴിവിലൂടെയാണ് ക്യാൻസർ കോശങ്ങളെ ഗ്ലൂക്കോസ് അപര്യാപ്തതയിലേക്ക് പൊരുത്തപ്പെടുത്തുന്നത് (ജവോർസ്കി et al., 2015; Sullivan et al., 2014). ഉദാഹരണത്തിന്, പൈറുവേറ്റിലേക്കുള്ള നിയന്ത്രിത ആക്‌സസ്, ഊർജ്ജസ്വലവും അനാബോളിക് ആവശ്യങ്ങളും നിലനിർത്തിക്കൊണ്ട്, കാർബോക്‌സിലേഷൻ വഴി ഗ്ലൂട്ടാമൈനെ അസറ്റൈൽ-കോഎ ആക്കി മാറ്റാനുള്ള കാൻസർ കോശങ്ങളുടെ കഴിവ് വെളിപ്പെടുത്തുന്നു (യാങ് et al., 2014). അസെറ്റേറ്റിനെ ഇന്ധനമായി ഉപയോഗിക്കുന്നതാണ് കാൻസർ കോശങ്ങളുടെ രസകരമായ ഒരു അനുരൂപീകരണം (കോമർഫോർഡ് et al., 2016; Jaworski et al., 2014; Mashimo et al., 2016; Wright and Simone, 2015; Yoshii et al., 2014). ട്യൂമർ കോശങ്ങളുടെ വ്യാപനത്തിന് നിർണ്ണായകമായ ലിപ്പോജെനിസിസിനുള്ള ഒരു അടിവസ്ത്രം കൂടിയാണ് അസറ്റേറ്റ്, കൂടാതെ ഈ ലിപ്പോജെനിക് ചാലകത്തിന്റെ നേട്ടം ഹ്രസ്വ രോഗികളുടെ നിലനിൽപ്പും വലിയ ട്യൂമർ ഭാരവുമായി ബന്ധപ്പെട്ടിരിക്കുന്നു (Comerford et al., 2014; Mashimo et al., 2015; Yoshii et al. ., XNUMX).

ക്യാൻസർ ഇതര കോശങ്ങൾ ഗ്ലൂക്കോസ് കുറവുള്ള സമയത്ത് അവയുടെ ഊർജ്ജ സ്രോതസ്സ് ഗ്ലൂക്കോസിൽ നിന്ന് കെറ്റോൺ ബോഡികളിലേക്ക് എളുപ്പത്തിൽ മാറ്റുന്നു. കാൻസർ കോശ തരങ്ങൾക്കിടയിൽ ഈ പ്ലാസ്റ്റിറ്റി കൂടുതൽ വേരിയബിൾ ആയിരിക്കാം, പക്ഷേ വിവോയിൽ ഇംപ്ലാന്റ് ചെയ്ത ബ്രെയിൻ ട്യൂമറുകൾ [2,4-13C2]-?OHB ഓക്സിഡൈസ് ചെയ്യപ്പെട്ടു, ചുറ്റുമുള്ള മസ്തിഷ്ക കോശങ്ങൾക്ക് സമാനമായ അളവിൽ (De Feyter et al., 2016). 'റിവേഴ്‌സ് വാർബർഗ് ഇഫക്റ്റ്' അല്ലെങ്കിൽ 'രണ്ട് കമ്പാർട്ട്‌മെന്റ് ട്യൂമർ മെറ്റബോളിസം' മോഡലുകൾ അനുമാനിക്കുന്നത്, ക്യാൻസർ കോശങ്ങൾ ?OHB ഉൽപ്പാദനം, ട്യൂമർ സെല്ലിന്റെ ഊർജ്ജ ആവശ്യങ്ങൾ നിറവേറ്റുകയും ചെയ്യുന്നു (Bonuccelli et al., 2010; Martinez-Outschoorn., . കരളിൽ, ഹെപ്പറ്റോസെല്ലുലാർ കാർസിനോമ (ഹെപ്പറ്റോമ) കോശങ്ങളിലെ കെറ്റോജെനിസിസിൽ നിന്ന് കെറ്റോൺ ഓക്‌സിഡേഷനിലേക്കുള്ള ഹെപ്പറ്റോസൈറ്റുകളുടെ മാറ്റം രണ്ട് ഹെപ്പറ്റോമ സെൽ ലൈനുകളിൽ നിരീക്ഷിക്കപ്പെടുന്ന BDH2012, SCOT പ്രവർത്തനങ്ങളുമായി പൊരുത്തപ്പെടുന്നു (Zhang et al., 1). തീർച്ചയായും, ഹെപ്പറ്റോമ കോശങ്ങൾ OXCT1989, BDH1 എന്നിവ പ്രകടിപ്പിക്കുകയും കെറ്റോണുകളെ ഓക്സിഡൈസ് ചെയ്യുകയും ചെയ്യുന്നു, പക്ഷേ സെറം പട്ടിണി കിടക്കുമ്പോൾ മാത്രം (ഹുവാങ് et al., 1). പകരമായി, ട്യൂമർ സെൽ കെറ്റോജെനിസിസും നിർദ്ദേശിക്കപ്പെട്ടിട്ടുണ്ട്. സാധാരണയായി HMGCS2016 പ്രകടിപ്പിക്കുന്ന ഒരു സെൽ തരം കോളനിക് എപിത്തീലിയത്തിന്റെ ക്യാൻസർ പരിവർത്തന സമയത്ത് കെറ്റോജെനിക് ജീൻ എക്‌സ്‌പ്രഷനിലെ ഡൈനാമിക് ഷിഫ്റ്റുകൾ പ്രകടമാണ്, വൻകുടലിലെയും സ്ക്വാമസ് സെൽ കാർസിനോമകളിലെയും മോശം രോഗനിർണയത്തിന്റെ പ്രവചന മാർക്കറാണ് HMGCS2 എന്ന് സമീപകാല റിപ്പോർട്ട് നിർദ്ദേശിക്കുന്നു (കാമറെറോ, എറ്റ്. 2; ചെൻ et al., 2006). ഈ കൂട്ടുകെട്ടിന് കെറ്റോജെനിസിസ് ആവശ്യമാണോ അതോ HMGCS2016-ന്റെ മൂൺലൈറ്റിംഗ് ഫംഗ്‌ഷനാണോ ആവശ്യമുണ്ടോ എന്ന് നിർണ്ണയിക്കേണ്ടതുണ്ട്. നേരെമറിച്ച്, PPAR ഉത്തേജിപ്പിക്കപ്പെടുന്ന മെലനോമ, ഗ്ലിയോബ്ലാസ്റ്റോമ കോശങ്ങൾ വഴിയുള്ള OHB ഉൽപ്പാദനം? അഗോണിസ്റ്റ് ഫെനോഫൈബ്രേറ്റ്, വളർച്ചാ അറസ്റ്റുമായി ബന്ധപ്പെട്ടിരിക്കുന്നു (ഗ്രബാക്ക et al., 2). ക്യാൻസർ കോശങ്ങളിലെ HMGCS2016/SCOT എക്സ്പ്രഷൻ, കെറ്റോജെനിസിസ്, കെറ്റോൺ ഓക്‌സിഡേഷൻ എന്നിവയുടെ റോളുകൾ വ്യക്തമാക്കുന്നതിന് കൂടുതൽ പഠനങ്ങൾ ആവശ്യമാണ്.

ഇന്ധന ഉപാപചയ മേഖലയ്‌ക്കപ്പുറം, ഒരു സിഗ്നലിംഗ് മെക്കാനിസം വഴി കാൻസർ സെൽ ബയോളജിയിൽ കെറ്റോണുകൾ അടുത്തിടെ ഉൾപ്പെടുത്തിയിട്ടുണ്ട്. BRAF-V600E+ മെലനോമയുടെ വിശകലനം, ഓങ്കോജെനിക് BRAF-ആശ്രിത രീതിയിൽ HMGCL-ന്റെ OCT1-ആശ്രിത ഇൻഡക്ഷൻ സൂചിപ്പിച്ചു (Kang et al., 2015). HMGCL ഓഗ്‌മെന്റേഷൻ ഉയർന്ന സെല്ലുലാർ AcAc കോൺസൺട്രേഷനുമായി ബന്ധപ്പെട്ടിരിക്കുന്നു, ഇത് BRAFV600E-MEK1 ഇന്ററാക്ഷനെ മെച്ചപ്പെടുത്തി, ട്യൂമർ കോശങ്ങളുടെ വ്യാപനത്തിനും വളർച്ചയ്ക്കും കാരണമാകുന്ന ഫീഡ്-ഫോർവേഡ് ലൂപ്പിൽ MEK-ERK സിഗ്നലിംഗ് വർദ്ധിപ്പിക്കുന്നു. ഈ നിരീക്ഷണങ്ങൾ പ്രോസ്‌പെക്റ്റീവ് എക്‌സ്‌ട്രാഹെപാറ്റിക് കെറ്റോജെനിസിസിന്റെ കൗതുകകരമായ ചോദ്യം ഉന്നയിക്കുന്നു, അത് പിന്നീട് ഒരു സിഗ്നലിംഗ് മെക്കാനിസത്തെ പിന്തുണയ്‌ക്കുന്നു (ഒഎച്ച്‌ബി ഒരു സിഗ്നലിംഗ് മധ്യസ്ഥനെന്ന നിലയിലും എക്‌സ്‌ട്രാഹെപാറ്റിക് കെറ്റോജെനിസിസിലെ വിവാദങ്ങളും കാണുക). ക്യാൻസർ മെറ്റബോളിസത്തിൽ AcAc, d-?OHB, l-?OHB എന്നിവയുടെ സ്വതന്ത്രമായ ഫലങ്ങൾ പരിഗണിക്കേണ്ടതും പ്രധാനമാണ്, കൂടാതെ HMGCL പരിഗണിക്കുമ്പോൾ, ല്യൂസിൻ കാറ്റബോളിസവും തകരാറിലായേക്കാം.

കാൻസർ അനിമൽ മോഡലുകളിൽ കെറ്റോജെനിക് ഡയറ്റുകളുടെ (കെറ്റോജെനിക് ഡയറ്റിന്റെയും എക്സോജനസ് കെറ്റോൺ ബോഡികളുടെയും ചികിത്സാ ഉപയോഗവും കാണുക) വൈവിധ്യമാർന്നതാണ് (ഡി ഫെയ്റ്റർ et al., 2016; Klement et al., 2016; Meidenbauer et al., 2015; Poff et al. ., 2014; സെയ്ഫ്രഡ് et al., 2011; ശുക്ല et al., 2014). പൊണ്ണത്തടി, കാൻസർ, കെറ്റോജെനിക് ഭക്ഷണരീതികൾ എന്നിവയ്‌ക്കിടയിലുള്ള എപ്പിഡെമിയോളജിക്കൽ അസോസിയേഷനുകൾ ചർച്ച ചെയ്യപ്പെടുമ്പോൾ (ലിസ്കിവിക്‌സ് മറ്റുള്ളവരും, 2016; റൈറ്റ് ആൻഡ് സിമോണും, 2016), മൃഗങ്ങളുടെ മാതൃകകളിലും മനുഷ്യ പഠനങ്ങളിലും കെറ്റോജെനിക് ഡയറ്റുകൾ ഉപയോഗിച്ചുള്ള ഒരു മെറ്റാ അനാലിസിസ് അതിജീവനത്തിന് നല്ല സ്വാധീനം ചെലുത്തുന്നു. കെറ്റോസിസിന്റെ വ്യാപ്തി, ഭക്ഷണക്രമം ആരംഭിക്കുന്ന സമയം, ട്യൂമർ സ്ഥാനം എന്നിവയുമായി ബന്ധിപ്പിച്ചിട്ടുള്ള ആനുകൂല്യങ്ങൾ (ക്ലെമെന്റ് എറ്റ്., 2016; വൂൾഫ് എറ്റ്., 2016). കീറ്റോൺ ബോഡികളുള്ള (d-?OHB അല്ലെങ്കിൽ AcAc) പാൻക്രിയാറ്റിക് കാൻസർ കോശങ്ങളുടെ ചികിത്സ വളർച്ചയെയും വ്യാപനത്തെയും ഗ്ലൈക്കോളിസിസിനെയും തടയുന്നു, കൂടാതെ കീറ്റോജെനിക് ഡയറ്റ് (81% kcal കൊഴുപ്പ്, 18% പ്രോട്ടീൻ, 1% കാർബോഹൈഡ്രേറ്റ്) വിവോ ട്യൂമർ ഭാരം, ഗ്ലൈസീമിയ, കൂടാതെ ഘടിപ്പിച്ച കാൻസർ ഉള്ള മൃഗങ്ങളിൽ പേശികളുടെയും ശരീരഭാരത്തിന്റെയും വർദ്ധനവ് (ശുക്ല et al., 2014). ഭക്ഷണത്തിൽ കെറ്റോൺ സപ്ലിമെന്റേഷൻ ലഭിച്ച എലികളിലെ മെറ്റാസ്റ്റാറ്റിക് ഗ്ലിയോബ്ലാസ്റ്റോമ സെൽ മോഡൽ ഉപയോഗിച്ച് സമാനമായ ഫലങ്ങൾ നിരീക്ഷിക്കപ്പെട്ടു (Poff et al., 2014). നേരെമറിച്ച്, ഒരു കെറ്റോജെനിക് ഭക്ഷണക്രമം (91% കിലോ കലോറി കൊഴുപ്പ്, 9% പ്രോട്ടീൻ) രക്തചംക്രമണം ?OHB സാന്ദ്രത കുറയുകയും ഗ്ലൈസീമിയ കുറയുകയും ചെയ്തു, എന്നാൽ ട്യൂമർ വോളിയത്തെയോ ഗ്ലിയോമ-വഹിക്കുന്ന എലികളിലെ അതിജീവന കാലയളവിനെയോ ബാധിച്ചില്ല (De Feyter et al., 2016). മനുഷ്യരിലും എലികളിലും കെറ്റോജെനിക് ഡയറ്റ്-ഇൻഡ്യൂസ്ഡ് ബ്രെയിൻ ക്യാൻസർ തെറാപ്പിയുടെ ഉപാപചയ മാനേജ്മെന്റ് മെച്ചപ്പെടുത്തുന്ന ഒരു ക്ലിനിക്കൽ സൂചകമായി ഒരു ഗ്ലൂക്കോസ് കെറ്റോൺ സൂചിക നിർദ്ദേശിക്കപ്പെട്ടിരിക്കുന്നു (Meidenbauer et al., 2015). ഒരുമിച്ച് എടുത്താൽ, കാൻസർ ബയോളജിയിലെ കെറ്റോൺ ബോഡി മെറ്റബോളിസത്തിന്റെയും കെറ്റോൺ ബോഡികളുടെയും റോളുകൾ പ്രക്ഷുബ്ധമാണ്, കാരണം അവ ഓരോന്നും ട്രാക്റ്റബിൾ ചികിത്സാ ഓപ്ഷനുകൾ നൽകുന്നു, പക്ഷേ അടിസ്ഥാന വശങ്ങൾ വ്യക്തമാക്കപ്പെടേണ്ടതുണ്ട്, വേരിയബിളുകളുടെ മാട്രിക്സിൽ നിന്ന് വ്യക്തമായ സ്വാധീനം ഉയർന്നുവരുന്നു. ശരീരങ്ങൾ, കീറ്റോജെനിക് ഡയറ്റ്, (ii) കാൻസർ കോശ തരം, ജീനോമിക് പോളിമോർഫിസങ്ങൾ, ഗ്രേഡ്, സ്റ്റേജ്; കൂടാതെ (iii) കെറ്റോട്ടിക് അവസ്ഥയിലേക്കുള്ള എക്സ്പോഷറിന്റെ സമയവും കാലാവധിയും.

ഫാറ്റി ആസിഡുകളുടെയും കെറ്റോജെനിക് അമിനോ ആസിഡുകളുടെയും തകർച്ചയിലൂടെ കെറ്റോൺ ബോഡികളാണ് കെറ്റോജെനിസിസ് സൃഷ്ടിക്കുന്നത്. ഈ ബയോകെമിക്കൽ പ്രക്രിയ വിവിധ അവയവങ്ങൾക്ക്, പ്രത്യേകിച്ച് തലച്ചോറിന്, രക്തത്തിലെ ഗ്ലൂക്കോസിന്റെ അഭാവത്തോടുള്ള പ്രതികരണമായി ഉപവാസത്തിന്റെ സാഹചര്യങ്ങളിൽ ഊർജ്ജം നൽകുന്നു. കരൾ കോശങ്ങളിലെ മൈറ്റോകോണ്ട്രിയയിലാണ് കെറ്റോൺ ബോഡികൾ പ്രധാനമായും ഉത്പാദിപ്പിക്കുന്നത്. മറ്റ് കോശങ്ങൾക്ക് കെറ്റോജെനിസിസ് നടത്താൻ കഴിയുമെങ്കിലും, കരൾ കോശങ്ങളെപ്പോലെ അവ ചെയ്യുന്നത് ഫലപ്രദമല്ല. മൈറ്റോകോണ്ട്രിയയിൽ കെറ്റോജെനിസിസ് സംഭവിക്കുന്നതിനാൽ, അതിന്റെ പ്രക്രിയകൾ സ്വതന്ത്രമായി നിയന്ത്രിക്കപ്പെടുന്നു. ഡോ. അലക്സ് ജിമെനെസ് ഡിസി, സിസിഎസ്ടി ഇൻസൈറ്റ്

കെറ്റോജെനിക് ഡയറ്റിന്റെയും എക്സോജനസ് കെറ്റോൺ ബോഡികളുടെയും ചികിത്സാ പ്രയോഗം

പൊണ്ണത്തടി, NAFLD/NASH (Browning et al., 2011; Foster et al., 2010; Schugar and Crawford, 2012) എന്നിവയുൾപ്പെടെയുള്ള ക്യാൻസർ അല്ലാത്ത സന്ദർഭങ്ങളിൽ കെറ്റോജെനിക് ഡയറ്റുകളുടെയും കെറ്റോൺ ബോഡികളുടെയും പ്രയോഗങ്ങൾ ചികിത്സാ ഉപകരണങ്ങളായി ഉയർന്നുവന്നിട്ടുണ്ട്; ഹൃദയസ്തംഭനം (Huynh, 2016; Kolwicz et al., 2016; Taegtmeyer, 2016); ന്യൂറോളജിക്കൽ, ന്യൂറോഡിജനറേറ്റീവ് രോഗം (മാർട്ടിൻ മറ്റുള്ളവരും, 2016; മക്നാലിയും ഹാർട്ട്മാനും, 2012; റോ, 2015; റോഗാവ്സ്കി മറ്റുള്ളവരും., 2016; യാങ്ങും ചെങ്ങും, 2010; യാവോ എറ്റ്., 2011); മെറ്റബോളിസത്തിന്റെ സഹജമായ പിശകുകൾ (Scholl-Børgi et al, 2015); വ്യായാമ പ്രകടനവും (കോക്സ് എറ്റ്., 2016). അപസ്മാരം പിടിച്ചെടുക്കൽ ചികിത്സയിൽ, പ്രത്യേകിച്ച് മയക്കുമരുന്ന് പ്രതിരോധശേഷിയുള്ള രോഗികളിൽ കെറ്റോജെനിക് ഡയറ്റുകളുടെ ഫലപ്രാപ്തി പ്രത്യേകിച്ചും വിലമതിക്കപ്പെടുന്നു. മിക്ക പഠനങ്ങളും പീഡിയാട്രിക് രോഗികളിലെ കെറ്റോജെനിക് ഡയറ്റുകളെ വിലയിരുത്തി, 50 മാസത്തിനുശേഷം പിടിച്ചെടുക്കൽ ആവൃത്തിയിൽ ~ 3% വരെ കുറവ് വെളിപ്പെടുത്തുന്നു, തിരഞ്ഞെടുത്ത സിൻഡ്രോമുകളിൽ മെച്ചപ്പെട്ട ഫലപ്രാപ്തി (Wu et al., 2016b). പ്രായപൂർത്തിയായ അപസ്മാരത്തിൽ അനുഭവം കൂടുതൽ പരിമിതമാണ്, എന്നാൽ സമാനമായ കുറവ് പ്രകടമാണ്, രോഗലക്ഷണ സാമാന്യവൽക്കരിച്ച അപസ്മാരം രോഗികളിൽ മെച്ചപ്പെട്ട പ്രതികരണം (Nei et al., 2014). കുറഞ്ഞ ഗ്ലൂക്കോസ് ഉപയോഗം/ഗ്ലൈക്കോളിസിസ്, റീപ്രോഗ്രാം ചെയ്ത ഗ്ലൂട്ടാമേറ്റ് ഗതാഗതം, എടിപി സെൻസിറ്റീവ് പൊട്ടാസ്യം ചാനലിലോ അഡിനോസിൻ എ1 റിസപ്റ്ററിലോ പരോക്ഷമായ ആഘാതം, സോഡിയം ചാനൽ ഐസോഫോം എക്സ്പ്രെഷനിലെ മാറ്റം (അല്ലെങ്കിൽ രക്തചംക്രമണ ഹോർമോണിലെ സ്വാധീനം എന്നിവ ഉൾപ്പെടെ) അനുമാനിക്കപ്പെട്ട അനുമാനങ്ങളിൽ അടിവരയിടുന്ന ആന്റി-കൺവൾസന്റ് മെക്കാനിസങ്ങൾ വ്യക്തമല്ല. Lambrechts et al., 2016; Lin et al., 2017; Lutas and Yellen, 2013). ആൻറി-കൺവൾസന്റ് ഇഫക്റ്റ് പ്രാഥമികമായി കീറ്റോൺ ബോഡികളാണോ അതോ കുറഞ്ഞ കാർബോഹൈഡ്രേറ്റ് ഭക്ഷണത്തിന്റെ കാസ്കേഡ് മെറ്റബോളിക് അനന്തരഫലങ്ങൾ മൂലമാണോ എന്ന് വ്യക്തമല്ല. എന്നിരുന്നാലും, കീറ്റോൺ എസ്റ്ററുകൾ (ചുവടെ കാണുക) പ്രകോപനപരമായ പിടിച്ചെടുക്കലുകളുടെ മൃഗങ്ങളുടെ മാതൃകകളിൽ പിടിച്ചെടുക്കൽ പരിധി ഉയർത്തുന്നതായി കാണപ്പെടുന്നു (Ciarlone et al., 2016; D'Agostino et al., 2013; Viggiano et al., 2015).

അറ്റ്കിൻസ്-സ്റ്റൈൽ, കെറ്റോജെനിക്, കുറഞ്ഞ കാർബോഹൈഡ്രേറ്റ് ഭക്ഷണങ്ങൾ പലപ്പോഴും അരോചകമായി കണക്കാക്കപ്പെടുന്നു, ഇത് മലബന്ധം, ഹൈപ്പർയൂറിസെമിയ, ഹൈപ്പോകാൽസെമിയ, ഹൈപ്പോമാഗ്നസീമിയ, നെഫ്രോലിത്തിയാസിസ്, കെറ്റോഅസിഡോസിസ്, ഹൈപ്പർ ഗ്ലൈസീമിയ എന്നിവയ്ക്ക് കാരണമാകാം, കൂടാതെ രക്തചംക്രമണം ചെയ്യുന്ന കൊളസ്ട്രോൾ, ഫ്രീ ഫാറ്റി ആസിഡുകളുടെ സാന്ദ്രത 2001 ബി. ; കോസോഫും ഹാർട്ട്മാനും, 2012; ക്വിറ്റെറോവിച്ച് എറ്റ്., 2003; സുസുക്കി എറ്റ്., 2002). ഇക്കാരണങ്ങളാൽ, ദീർഘകാല അനുസരണം വെല്ലുവിളികൾ ഉയർത്തുന്നു. എലി പഠനങ്ങൾ സാധാരണയായി ഒരു വ്യതിരിക്തമായ മാക്രോ ന്യൂട്രിയന്റ് ഡിസ്ട്രിബ്യൂഷൻ ഉപയോഗിക്കുന്നു (94% kcal കൊഴുപ്പ്, 1% kcal കാർബോഹൈഡ്രേറ്റ്, 5% kcal പ്രോട്ടീൻ, ബയോ-സെർവ് F3666), ഇത് ശക്തമായ കെറ്റോസിസിനെ പ്രകോപിപ്പിക്കുന്നു. എന്നിരുന്നാലും, പ്രോട്ടീന്റെ അളവ് 10% വരെ വർദ്ധിപ്പിക്കുന്നത് കെറ്റോസിസിനെ ഗണ്യമായി കുറയ്ക്കുന്നു, കൂടാതെ 5% കിലോ കലോറി പ്രോട്ടീൻ നിയന്ത്രണം ആശയക്കുഴപ്പമുണ്ടാക്കുന്ന ഉപാപചയവും ശാരീരികവുമായ ഫലങ്ങൾ നൽകുന്നു. ഈ ഡയറ്റ് ഫോർമുലേഷനും കോളിൻ കുറയുന്നു, കരളിന് പരിക്കേൽക്കാനുള്ള സാധ്യതയെ സ്വാധീനിക്കുന്ന മറ്റൊരു വേരിയബിൾ, കെറ്റോജെനിസിസ് പോലും (ഗാർബോ et al., 2011; Jornayvaz et al., 2010; Kennedy et al., 2007; Pissios et al., 2013 al. et al., 2013). എലികളിലെ കെറ്റോജെനിക് ഡയറ്റിന്റെ ദീർഘകാല ഉപഭോഗത്തിന്റെ ഫലങ്ങൾ അപൂർണ്ണമായി നിർവചിക്കപ്പെട്ടിട്ടില്ല, എന്നാൽ എലികളിലെ സമീപകാല പഠനങ്ങൾ സാധാരണ നിലനിൽപ്പും കരൾ ക്ഷതത്തിന്റെ അഭാവവും വെളിപ്പെടുത്തി, എന്നിരുന്നാലും അമിനോ ആസിഡ് മെറ്റബോളിസം, ഊർജ്ജ ചെലവ്, ഇൻസുലിൻ സിഗ്നലിങ് ശ്രദ്ധേയമായി റീപ്രോഗ്രാം ചെയ്‌തു (ഡൗറിസ് et al., 2015).

കീറ്റോജെനിക് ഡയറ്റിന് പകരമുള്ള മെക്കാനിസങ്ങളിലൂടെ കെറ്റോസിസ് വർദ്ധിപ്പിക്കുന്ന മെക്കാനിസങ്ങളിൽ ഇൻജസ്റ്റബിൾ കെറ്റോൺ ബോഡി മുൻഗാമികളുടെ ഉപയോഗം ഉൾപ്പെടുന്നു. എക്സോജനസ് കെറ്റോൺ ബോഡികളുടെ അഡ്മിനിസ്ട്രേഷൻ സാധാരണ ഫിസിയോളജിയിൽ കാണപ്പെടാത്ത ഒരു സവിശേഷ ഫിസിയോളജിക്കൽ അവസ്ഥ സൃഷ്ടിക്കും, കാരണം രക്തചംക്രമണം ഗ്ലൂക്കോസിന്റെയും ഇൻസുലിൻ സാന്ദ്രതയും താരതമ്യേന സാധാരണമാണ്, അതേസമയം കോശങ്ങൾ ഗ്ലൂക്കോസ് എടുക്കുന്നതും ഉപയോഗവും ഒഴിവാക്കും. കെറ്റോൺ ബോഡികൾക്ക് തന്നെ ചെറിയ അർദ്ധായുസ്സുണ്ട്, കൂടാതെ സോഡിയം ?OHB ഉപ്പ് കഴിക്കുകയോ കുത്തിവയ്ക്കുകയോ ചെയ്യുന്നത് ചികിത്സാ കെറ്റോസിസ് നേടുന്നതിന് അനാരോഗ്യകരമായ സോഡിയം ലോഡ് ഉണ്ടാക്കുന്നു. d/l-?OHB (Desrochers et al., 1,3) ലഭിക്കുന്നതിന് കരളിൽ പെട്ടെന്ന് ഓക്‌സിഡൈസ് ചെയ്യപ്പെടുന്ന വിഷരഹിതമായ ഡയൽകോളാണ് R/S-1992-butanediol. വ്യത്യസ്‌തമായ പരീക്ഷണ സന്ദർഭങ്ങളിൽ, ഈ ഡോസ് എലികൾക്കോ ​​എലികൾക്കോ ​​ഏഴ് ആഴ്‌ച വരെ ദിവസേന നൽകാറുണ്ട്, ഇത് അഡ്മിനിസ്ട്രേഷന്റെ 5 മണിക്കൂറിനുള്ളിൽ 2 mM വരെ രക്തചംക്രമണം നൽകുന്നു, ഇത് കുറഞ്ഞത് 3h (D') വരെ സ്ഥിരതയുള്ളതാണ്. അഗോസ്റ്റിനോ et al., 2013). R/S-1,3-butanediol (കാർപെന്ററും ഗ്രോസ്മാനും, 1983) നൽകിയ എലികളിൽ ഭക്ഷണം കഴിക്കുന്നത് ഭാഗികമായി അടിച്ചമർത്തുന്നത് നിരീക്ഷിക്കപ്പെട്ടിട്ടുണ്ട്. കൂടാതെ, രാസപരമായി വ്യത്യസ്തമായ മൂന്ന് കെറ്റോൺ എസ്റ്ററുകൾ (KEs), (i) R-1,3-butanediol, d-?OHB (R-3-hydroxybutyl R-?OHB) ന്റെ മോണോസ്റ്റർ; (ii) glyceryl-tris-?OHB; കൂടാതെ (iii) R,S-1,3-butanediol acetoacetate diester എന്നിവയും വിപുലമായി പഠിച്ചിട്ടുണ്ട് (Brunengraber, 1997; Clarke et al., 2012a; Clarke et al., 2012b; Desrochers et al., 1995a; ., 1995b; കാശിവായ എറ്റ്., 2010). കുടലിലെയോ കരളിലെയോ എസ്റ്ററേസ് ജലവിശ്ലേഷണത്തെത്തുടർന്ന് കെഇയുടെ ഒരു മോളിൽ ഫിസിയോളജിക്കൽ d-?OHB യുടെ 2 മോളുകൾ ഉത്പാദിപ്പിക്കപ്പെടുന്നു എന്നതാണ് ആദ്യത്തേതിന്റെ അന്തർലീനമായ നേട്ടം. R-3-hydroxybutyl R-?OHB, 714 mg/kg വരെ അളവിൽ, 6 mM വരെ രക്തചംക്രമണം d-?OHB സാന്ദ്രത നൽകുന്ന മനുഷ്യരിൽ സുരക്ഷിതത്വം, ഫാർമക്കോകിനറ്റിക്സ്, സഹിഷ്ണുത എന്നിവ വളരെ വിപുലമായി പഠിച്ചിട്ടുണ്ട് (ക്ലാർക്ക് et al., 2012a; കോക്സ് മറ്റുള്ളവരും., 2016; കെമ്പർ മറ്റുള്ളവരും., 2015; ശിവ്വ എറ്റ്., 2016). എലികളിൽ, ഈ കെഇ കലോറി ഉപഭോഗവും പ്ലാസ്മയുടെ മൊത്തം കൊളസ്ട്രോളും കുറയ്ക്കുന്നു, തവിട്ട് അഡിപ്പോസ് ടിഷ്യുവിനെ ഉത്തേജിപ്പിക്കുന്നു, ഇൻസുലിൻ പ്രതിരോധം മെച്ചപ്പെടുത്തുന്നു (കാശിവയ എറ്റ്., 2010; കെമ്പർ എറ്റ്., 2015; വീച്ച്, 2013). പരിശീലനം ലഭിച്ച കായികതാരങ്ങളിലെ വ്യായാമ വേളയിൽ, R-3-ഹൈഡ്രോക്‌സിബ്യൂട്ടിൽ R-?OHB കഴിക്കുന്നത് എല്ലിൻറെ പേശി ഗ്ലൈക്കോളിസിസും പ്ലാസ്മ ലാക്‌റ്റേറ്റിന്റെ സാന്ദ്രതയും കുറയുകയും ഇൻട്രാമുസ്‌കുലർ ട്രയാസൈൽഗ്ലിസറോൾ ഓക്‌സിഡേഷൻ വർദ്ധിപ്പിക്കുകയും പേശി ഗ്ലൈക്കോജൻ ഉള്ളടക്കം സംരക്ഷിച്ചിരിക്കുകയും ചെയ്‌തതായി സമീപകാല കണ്ടെത്തലുകൾ സൂചിപ്പിക്കുന്നു. കോക്സ് തുടങ്ങിയവർ, 2016). ഈ കൗതുകകരമായ ഫലങ്ങളുടെ കൂടുതൽ വികസനം ആവശ്യമാണ്, കാരണം സഹിഷ്ണുത വ്യായാമ പ്രകടനത്തിലെ മെച്ചപ്പെടുത്തൽ പ്രധാനമായും 2/8 വിഷയങ്ങളിൽ കെഇയോടുള്ള ശക്തമായ പ്രതികരണമാണ് നയിച്ചത്. എന്നിരുന്നാലും, ഈ ഫലങ്ങൾ മറ്റ് അടിവസ്ത്രങ്ങളേക്കാൾ കെറ്റോൺ ഓക്സിഡേഷനുള്ള മുൻഗണന സൂചിപ്പിക്കുന്ന ക്ലാസിക്കൽ പഠനങ്ങളെ പിന്തുണയ്ക്കുന്നു (GARLAND et al., 1962; Hasselbaink et al., 2003; Stanley et al., 2003; Valente-Silva et al., 2015), 1969 വ്യായാമ വേളയിലുൾപ്പെടെ, പരിശീലനം ലഭിച്ച കായികതാരങ്ങൾ കെറ്റോണുകൾ ഉപയോഗിക്കുന്നതിന് കൂടുതൽ പ്രാമുഖ്യം നൽകിയേക്കാം (ജോൺസൺ et al., 1972a; Johnson and Walton, 1974; Winder et al., 1975; Winder et al., XNUMX). അവസാനമായി, തുല്യ കലോറി ഉപഭോഗവും (മാക്രോ ന്യൂട്രിയന്റുകൾക്കിടയിൽ വ്യത്യസ്തമായി വിതരണം ചെയ്യപ്പെടുന്നു) തുല്യ ഓക്സിജൻ ഉപഭോഗ നിരക്കും തുടർന്നുള്ള മെച്ചപ്പെട്ട വ്യായാമ പ്രകടനത്തെ പിന്തുണയ്ക്കുന്ന സംവിധാനങ്ങൾ നിർണ്ണയിക്കപ്പെടേണ്ടതുണ്ട്.

ഭാവി വീക്ഷണം

കാർബോഹൈഡ്രേറ്റ് നിയന്ത്രിത സംസ്ഥാനങ്ങളിൽ ('കെറ്റോടോക്സിക്' മാതൃക) കൊഴുപ്പ് ജ്വലനത്തിൽ നിന്ന് വിഷ ഉദ്‌വമനം ശേഖരിക്കാൻ കഴിവുള്ള ഒരു ഓവർഫ്ലോ പാത്ത്‌വേ എന്ന് വലിയ തോതിൽ അപകീർത്തിപ്പെടുത്തപ്പെട്ടപ്പോൾ, സമീപകാല നിരീക്ഷണങ്ങൾ, കാർബോഹൈഡ്രേറ്റ് അടങ്ങിയ അവസ്ഥകളിൽ പോലും കെറ്റോൺ ബോഡി മെറ്റബോളിസം നല്ല പങ്ക് വഹിക്കുന്നു എന്ന ധാരണയെ പിന്തുണയ്ക്കുന്നു. സിദ്ധാന്തം. കീറ്റോൺ മെറ്റബോളിസത്തെ കൈകാര്യം ചെയ്യുന്നതിനുള്ള എളുപ്പമുള്ള പോഷകാഹാര, ഫാർമക്കോളജിക്കൽ സമീപനങ്ങൾ അതിനെ ആകർഷകമായ ചികിത്സാ ലക്ഷ്യമാക്കി മാറ്റുമ്പോൾ, ആക്രമണാത്മകമായി ഉയർത്തിയെങ്കിലും വിവേകപൂർണ്ണമായ പരീക്ഷണങ്ങൾ അടിസ്ഥാനപരവും വിവർത്തനപരവുമായ ഗവേഷണ ലബോറട്ടറികളിൽ നിലനിൽക്കുന്നു. ഹൃദയസ്തംഭനം, പൊണ്ണത്തടി, NAFLD/NASH, ടൈപ്പ് 2 പ്രമേഹം, കാൻസർ എന്നിവയിൽ കെറ്റോൺ മെറ്റബോളിസത്തെ സ്വാധീനിക്കുന്നതിന്റെ പങ്ക് നിർവചിക്കുന്ന ഡൊമെയ്‌നുകളിൽ അനാവശ്യ ആവശ്യങ്ങൾ ഉയർന്നുവന്നിട്ടുണ്ട്. ഉപാപചയ, സിഗ്നലിംഗ് പാതകളിലേക്ക് അങ്ങോട്ടും ഇങ്ങോട്ടും ഫീഡ് ചെയ്യാൻ സാധ്യതയുള്ള PTM-കളുടെ നിയന്ത്രണം ഉൾപ്പെടെ, കെറ്റോൺ ബോഡികളുടെ 'നോൺ-കനോനിക്കൽ' സിഗ്നലിംഗ് റോളുകളുടെ വ്യാപ്തിയും സ്വാധീനവും ആഴത്തിലുള്ള പര്യവേക്ഷണം ആവശ്യമാണ്. അവസാനമായി, എക്‌സ്‌ട്രാഹെപാറ്റിക് കെറ്റോജെനിസിസ് കൗതുകകരമായ പാരാക്രൈൻ, ഓട്ടോക്രൈൻ സിഗ്നലിംഗ് മെക്കാനിസങ്ങളും നാഡീവ്യവസ്ഥയിലെ കോ-മെറ്റബോളിസത്തെ സ്വാധീനിക്കാനുള്ള അവസരങ്ങളും ചികിത്സാ ലക്ഷ്യങ്ങൾ കൈവരിക്കുന്നതിനുള്ള ട്യൂമറുകളും തുറക്കും.

അക്നോളജ്മെന്റ്

Ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5313038/

അടിക്കുറിപ്പുകൾ

Ncbi.nlm.nih.gov

ഉപസംഹാരമായി, മനുഷ്യശരീരത്തിൽ ആവശ്യത്തിന് ഗ്ലൂക്കോസ് ലഭ്യമല്ലാത്തപ്പോൾ ഊർജ്ജ സ്രോതസ്സായി ഉപയോഗിക്കുന്നതിന് കരൾ സൃഷ്ടിക്കുന്നതാണ് കെറ്റോൺ ബോഡികൾ. രക്തത്തിൽ ഗ്ലൂക്കോസിന്റെ അളവ് കുറവായിരിക്കുമ്പോൾ, പ്രത്യേകിച്ച് മറ്റ് സെല്ലുലാർ കാർബോഹൈഡ്രേറ്റ് സ്റ്റോറുകൾ തീർന്നതിന് ശേഷം കെറ്റോജെനിസിസ് സംഭവിക്കുന്നു. ഇന്ധന ഉപാപചയം, സിഗ്നലിംഗ്, തെറാപ്പി എന്നിവയിൽ കെറ്റോൺ ബോഡികളുടെ മൾട്ടി-ഡൈമൻഷണൽ റോളുകൾ ചർച്ച ചെയ്യുക എന്നതായിരുന്നു മുകളിലെ ലേഖനത്തിന്റെ ഉദ്ദേശ്യം. ഞങ്ങളുടെ വിവരങ്ങളുടെ വ്യാപ്തി കൈറോപ്രാക്‌റ്റിക്, നട്ടെല്ല് ആരോഗ്യ പ്രശ്‌നങ്ങളിൽ മാത്രമായി പരിമിതപ്പെടുത്തിയിരിക്കുന്നു. വിഷയം ചർച്ച ചെയ്യാൻ, ഡോ. ജിമെനെസിനോട് ചോദിക്കാൻ മടിക്കേണ്ടതില്ല അല്ലെങ്കിൽ ഞങ്ങളെ ബന്ധപ്പെടുക915-850-0900 .

ഡോ. അലക്സ് ജിമെനെസ് ക്യൂറേറ്റ് ചെയ്തത്

ഇതിൽ നിന്ന് പരാമർശിക്കുന്നത്:Ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5313038/

അധിക വിഷയ ചർച്ച: കടുത്ത നടുവേദന

പുറം വേദനലോകമെമ്പാടുമുള്ള വൈകല്യത്തിനും ജോലിസ്ഥലത്ത് ദിവസങ്ങൾ നഷ്ടപ്പെടുന്നതിനുമുള്ള ഏറ്റവും സാധാരണമായ കാരണങ്ങളിലൊന്നാണ്. ഡോക്ടർ ഓഫീസ് സന്ദർശനത്തിനുള്ള ഏറ്റവും സാധാരണമായ രണ്ടാമത്തെ കാരണം നടുവേദനയെ ആട്രിബ്യൂട്ട് ചെയ്യുന്നു, ഇത് അപ്പർ-റെസ്പിറേറ്ററി അണുബാധകളെക്കാൾ കൂടുതലാണ്. ജനസംഖ്യയുടെ ഏകദേശം 80 ശതമാനം പേർക്കും ജീവിതത്തിലുടനീളം ഒരിക്കലെങ്കിലും നടുവേദന അനുഭവപ്പെടും. നട്ടെല്ല് മറ്റ് മൃദുവായ ടിഷ്യൂകൾക്കിടയിൽ അസ്ഥികൾ, സന്ധികൾ, അസ്ഥിബന്ധങ്ങൾ, പേശികൾ എന്നിവയാൽ നിർമ്മിതമായ ഒരു സങ്കീർണ്ണ ഘടനയാണ്. പരിക്കുകൾ കൂടാതെ/അല്ലെങ്കിൽ വഷളായ അവസ്ഥകൾഹാർനിയേറ്റഡ് ഡിസ്ക്കുകൾ, ഒടുവിൽ നടുവേദനയുടെ ലക്ഷണങ്ങളിലേക്ക് നയിച്ചേക്കാം. സ്‌പോർട്‌സ് പരിക്കുകൾ അല്ലെങ്കിൽ വാഹനാപകട പരിക്കുകൾ പലപ്പോഴും നടുവേദനയുടെ ഏറ്റവും സാധാരണമായ കാരണമാണ്, എന്നിരുന്നാലും, ചിലപ്പോൾ ഏറ്റവും ലളിതമായ ചലനങ്ങൾക്ക് വേദനാജനകമായ ഫലങ്ങൾ ഉണ്ടാകാം. ഭാഗ്യവശാൽ, കൈറോപ്രാക്റ്റിക് കെയർ പോലുള്ള ഇതര ചികിത്സാ ഓപ്ഷനുകൾ, നട്ടെല്ല് ക്രമീകരണങ്ങളുടെയും മാനുവൽ കൃത്രിമത്വങ്ങളുടെയും ഉപയോഗത്തിലൂടെ നടുവേദന കുറയ്ക്കാൻ സഹായിക്കും, ആത്യന്തികമായി വേദന ആശ്വാസം മെച്ചപ്പെടുത്തുന്നു. �

എക്സ്ട്രാ എക്സ്ട്രാ | പ്രധാന വിഷയം: ശുപാർശ ചെയ്യുന്ന എൽ പാസോ, ടിഎക്സ് കൈറോപ്രാക്റ്റർ

***